«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

Рассеянный склероз: помогут регуляторные T-клетки

Биотехнологическая отрасль прорабатывает вопрос лечения этого нейродегенеративного заболевания путем балансировки иммунной системы.

Изображение: Blausen.

Пусть точные причины развития аутоиммунных заболеваний по-прежнему остаются неясными, у этих состояний — от диабета 1-го типа и псориаза до астмы и рассеянного склероза — есть общая особенность патогенеза: T-хелперы не превращаются в регуляторные T-клетки. Последние сдерживают агрессивно настроенные T-киллеры от атаки на нормальную ткань. В случае рассеянного склероза иммунные клетки атакуют миелин — жировое вещество, покрывающее и защищающее нервные клетки.

Известно, что лигирование мембранного кофакторного белка CD46, ингибирующего рецептор комплемента, способствует дифференцированию T-хелперов 1 (TH1) в T-регуляторные клетки 1-го типа (Tr1). Последние подавляют аутоиммунную реакцию посредством секреции интерлейкина 10 (IL-10). При рассеянном склерозе, астме и ревматоидном артрите этот процесс нарушен. Ферментативный распад эктодомена CD46, содержащего три сайта N-гликозилирования и множество сайтов O-гликозилирования, позволяет CD46 активировать T-клетки.

Исследователи из Эдинбургского университета выяснили, что стимуляция комплекса T-клеточный рецептор (TCR) — CD3 посредством иммобилизированных антител против CD3 ассоциировано с явным уменьшением молекулярной массы CD46, что отражает протеолитический распад эктодомена последнего. Процесс усиливается в присутствии интерлейкина 2 (IL-2), необходимого для конверсии TH1 в Tr1.

Поскольку CD46 высоко гликозилирован, есть мнение, что распад его эктодомена с последующим усилением TCR-стимуляции связан с изменением паттерна сиалирования O-гликанов на T-клетках, отражающего статус O-гликозилирования. В ходе T-клеточной активации CD46 привлекается к иммунному синапсу способом, требующим наличия серин-, треонин- и пролин-насыщенного (STP) региона, который имеется в сайтах O-гликозилирования. Рекрутинг CD46 переключает T-клетки с выработки воспалительного цитокина гамма-интерферона (IFN-γ) на секрецию противовоспалительного интерлейкина 10.

Рассеянный склероз: помогут регуляторные T-клетки
Роль TCR и гликозилирования CD46 в превращении клеток TH1 в Tr1. Изображение: Science Signaling.

Исследователи, изучившие активированные T-клетки у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS), обнаружили нарушение сигнального пути CD46: CD3-стимуляция T-клеток не привела к уменьшению молекулярной массы CD46 из-за проблемности гликозирования последнего.

Исходя из вышесказанного, будущие препараты против рассеянного склероза должны напрямую нацеливаться на усиление регуляторных T-клеток. Впрочем, если таковые вводить пациенту непосредственно, положительный эффект окажется краткосрочным. Вот почему эксперты из Флоридского университета предложили обратиться к генной терапии.

Вирус-векторный перенос гена, вызывающего экспрессию полноразмерного миелин-олигодендроцитарного гликопротеина (MOG) в гепатоцитах, восстанавливает иммунную толерантность за счет индуцирования функциональных MOG-специфических регуляторных T-клеток in vivo, причем независимо от ограничений главного комплекса гистосовместимости. В испытаниях на мышах показано, что экспериментальная терапия обращает вспять клинические проявления рассеянного склероза с тяжестью, варьирующей от легкой до тяжелой.

Перспективным к ведению рассеянного склероза видится подход французской «ТиэксСелл» (TxCell), которая в рамках фирменной технологической платформы ENTrIA модифицирует T-регуляторные CD4+ или CD8+ клетки пациента, наделяя их, во-первых, химерным антигенным рецептором (CAR), включающим активирующий домен CD28 и костимулирующий домен CD3-зета, и, во-вторых, вариабельным участком нужного антитела.

Рассеянный склероз: помогут регуляторные T-клеткиВопросами T-регуляторных клеток, возвращающих иммунную систему к сбалансированному состоянию, занимаются и другие фармпроизводители. Так, в январе «Селджен» (Celgene) за три четверти миллиарда долларов купила биотехнологический стартап «Делиниа» (Delinia), разрабатывающий DEL106. Этот гибридный белок составлен из мощного, избирательного агониста высокоаффинного рецептора интерлейкина 2 (IL-2Rαβγ), постоянно экспрессирующего на регуляторных T-лимфоцитах, и Fc-региона иммуноглобулина G1 (IgG1), обеспечивающего продолжительный период полувыведения из кровотока.

Рассеянный склероз: помогут регуляторные T-клетки
Изображение: LifeSciVC.

«Амджен» (Amgen) изучает аналогично сконструированный AMG 592, преследующий те же цели.

Рассеянный склероз: помогут регуляторные T-клетки
Изображение: Pharmacodia.

В июле «Илай Лилли» (Eli Lilly) оформила с «Нектар терапьютикс» (Nektar Therapeutics) соглашение ценой 400 млн долларов, вращающееся вокруг NKTR-358, таргетированного на рецепторный комплекс интерлейкина 2 в целях стимулирования пролиферации и роста регуляторных T-лимфоцитов. Обещано, что готовый препарат можно будет вводить подкожно один-два раза в месяц.

Использовать иммуносупрессивную терапию рассеянного склероза при помощи того же интерлейкина 2 не представляет возможным вследствие ее низкой переносимости и высокой токсичности — именно поэтому необходимы молекулы, четко нацеленные на активирование и увеличение популяции регуляторных T-клеток.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ