Успешное лечение хронического вирусного гепатита D: лонафарниб с интерфероном лямбда

Лидеры — это продавцы надежды.
Наполеон I Бонапарт, император французов

«Эйгер байофармасьютикалс» (Eiger BioPharmaceuticals) раскрыла итоговые результаты клинической проверки экспериментального лечения хронического вирусного гепатита D при помощи комбинации из пегилированного интерферона лямбда (peginterferon lambda) и лонафарниба (lonafarnib), усиленного ритонавиром (ritonavir).

О чём вообще речь

Хронический вирусный гепатит D (гепатит дельта) — заболевание, вызываемое вирусом гепатита D (HDV), небольшой сферической оболочечной частицей, имеющей сходство как с вироидом, так и вирусоидом. HDV позиционируется субвирусным спутником (вирус-сателлит), поскольку его сборка, репликация и распространение происходят только в присутствии вируса гепатита B (HBV). Связано это с тем, что HDV проникает в клетки печени благодаря поверхностному белку гепатоцитов, осуществляющему сопряженный транспорт таурохолата натрия (NTCP): вирус распознает рецептор последнего посредством N-концевого домена поверхностного антигена HBV (HBsAg). Другими словами, HDV не располагает всеми генами, необходимыми для своего жизненного цикла.

Заражение HDV происходит либо одновременно с инфицированием HBV (коинфекция), либо позже — при имеющемся носительстве HBV или после того как развился хронический вирусный гепатит B (суперинфекция). Среди факторов риска (таких же, как для HBV): использование внутривенных наркотических средств, применение концентратов факторов свертывания крови, сексуальные контакты с носителями HDV.

Коинфекция и суперинфекция усиливают тяжесть осложнений, если сравнивать с заражением одним лишь HBV. Это проявляется в виде повышенной вероятности печеночной недостаточности в случае обострения заболевания, ускоренного прогрессирования до цирроза печени, более высокого риска гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени) при хроническом течении болезни.

Хронический вирусный гепатит D трудно поддается лечению. Сейчас применяют пегилированный интерферон альфа, который подавляет вирусную активность, но лишь до того момента, пока его назначают. Профилактика предполагает вакцинацию против вируса гепатита B.

Оценочно, во всем мире зараженных гепатитом D насчитывается 15–20 млн человек. Считается, что HDV присутствует у 4,3–5,7% носителей хронического HBV.

Что получилось

Клиническое исследование LIFT (NCT03600714) фазы IIa привлекло взрослых пациентов (n=26) с хроническим вирусным гепатитом D. Участникам назначали инъекционный интерферон лямбда (по 180 мкг один раз в неделю) вместе с пероральными лонафарнибом и ритонавиром (по 100 и 50 мг соответственно — два раза в день). По прошествии 24-недельного курса лечения результаты следующие:

• 77% участников (n=17/22) вышли к первичной конечной точке, заявленной снижением РНК HDV хотя бы на 2 log10 ME/мл (то есть минимум в 100 раз);
• медиана снижения РНК HDV составила 3,2 log10 ME/мл (95% ДИ: 2,50–3,93; p<0,0001);
• 50% испытуемых (n=11/22) добрались до статуса, когда РНК HDV ниже уровня количественного определения (BLOQ) или вообще не определяется.

По истечении 48 недель (по прошествии 24 недель наблюдений после завершения курса лечения):

• 23% (n=5/22) сохранили вышеуказанный статус;
• 55% (n=1/20) продемонстрировали, согласно анализу биоптатов печени, улучшение индекса гистологической активности (HAI), причем у 30% (n=6/20) он улучшился минимум на 2 балла.

Механизм действия

«Эйгер» сделала ставку на комплексный подход к лечению гепатита D, предполагающий участие двух лекарственных средств:

Лонафарниб (lonafarnib) — пероральный ингибитор фарнезилтрансферазы (FTase). Это фермент участвует в модификации белков в ходе пренилирования — добавления гидрофобных молекул к белку или химическому соединению. Внутриклеточный процесс пренилирования необходим для окончательной сборки вируса. Блокирование пренилирования большой изоформы дельта-антигена (L-DHAg) сдерживает репликацию HDV. Поскольку пренилирование контролируется исключительно организмом хозяина, существует высокий барьер для развития резистентности к лонафарнибу ввиду мутаций вируса.

Пегилированный интерферон лямбда (PEG-IFN-λ), характеризуясь хорошо изученными эффектами стимулирования иммунной системы в ответ на вирусную инфекцию, таргетирует рецепторы интерферона III типа, а не I типа как в случае расхожего пегилированного интерферона альфа (PEG-IFN-α). Поскольку рецепторы III типа высоко экспрессируют на гепатоцитах и почти отсутствуют на гемопоэтических и клетках центральной нервной системы, интерферон лямбда характеризуется резко сниженными числом и выраженностью отрицательных побочных реакций, таких как нейтропения, тромбоцитопения, гриппоподобные и опорно-двигательные симптомы.

Что дальше

«Эйгер» продолжает 48-недельное клиническое испытание D-LIVR (NCT03719313) фазы III, в котором оцениваются композитные вирусологические и биохимические исходы от добавления лонафарниба с ритонавиром к пэгинтерферону альфа-2a (PEG-IFN-α2a).

Общая картина

Единственным одобренным лекарственным препаратом, специфически нацеленным на вирус гепатита D, является «Мирклудекс Б» (Myrcludex B, булевиртид), предложенный немецкой «Эм-уай-ар фармасьютикалс» (MYR Pharmaceuticals) при партнерской поддержке русской «Гепатера» (Hepatera).

• Булевиртид (bulevirtide), впервые коммерциализированный в России, предназначен для лечения хронического вирусного гепатита B с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых пациентов.
• Булевиртид также получил условное маркетинговое разрешение в Европейском союзе, где проходит под брендовым наименованием «Гепклудекс» (Hepcludex).
• Несмотря на приличную терапевтическую результативность булевиртида, к нему всё же есть ряд претензий.