«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

«Арамхол»: рывок в лечении неалкогольного стеатогепатита

Синтетический конъюгат холевой и арахиновой кислот доказал, что работает.

Коротко

  • Биржевые котировки израильской «Галмед фармасьютикалс» (Galmed Pharmaceuticals) утроились после публикации 52-недельных результатов клинических испытаний ARREST фазы IIb, которые проверили экспериментальный «Арамхол» (Aramchol) в терапии 247 пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), страдающих избыточным весом или ожирением и с предиабетическим состоянием или диабетом 2-го типа.
  • Проблема неалкогольного стеатогепатита, эффективного лечения которого в настоящее время не существует, всё явственнее становится общемировой. Существующие терапевтические рекомендации в отношении НАСГ ограничены контролем над массой тела и ассоциированными расстройствами, такими как ожирение, диабет, гиперлипидемия.
  • Заболевание, которым страдает 2–4% населения планеты, является следствием прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), когда печеночному стеатозу сопутствуют воспаление и повреждение гепатоцитов. Распространенность НАЖБП в западных странах составляет 10–40% популяции, из которых приблизительно 10–30% человек прогрессируют до НАСГ. Развитие патологии приводит к сердечно-сосудистым осложнениям, повреждению печени, ее фиброзу и циррозу, гепатоцеллюлярной карциноме.

Подробности

Критерием включения пациентов в клинические испытания ARREST был диагноз НАСГ, подтвержденный биопсией: стеатоз ≥ 1, воспаление ≥1 и баллонная дистрофия гепатоцитов ≥ 1; общий балл активности неалкогольной жировой болезни печени (NAS) ≥ 4. Изначальные гистологические показатели свидетельствовали о наличии запущенного заболевания: у 60% участников фиброз на стадии F2 и F3, у 70% балл NAS ≥ 5.

Для 400 мг «Арамхола», назначаемого ежедневно, продемонстрировано статистически значимое относительно плацебо уменьшение жировой фракции в печени, оцененное магнитно-резонансной спектроскопией (p=0,0450), но не для 600-мг его дозы (p=0,0655). Между тем в группе 600-мг препарата большее число пациентов показали клинически и статистически существенное абсолютное уменьшение этого показателя не менее чем на 5% от исходного значения: 47,0% против 24,4% человек в контрольной группе (p=0,0279).

«Арамхол»: рывок в лечении неалкогольного стеатогепатитаПрием 600 мг «Арамхола» обеспечил благоприятную динамику с точки зрения биопсии, что по идее может служить удовлетворяющей Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) первичной конечной точкой для грядущих опорных клинических испытаний фазы III:

  • существенно большее число пациентов вышли к регрессии НАСГ (19,2% против 7,5%; p=0,0462) и к ней же без ухудшения статуса фибротизации (16,7% против 5,0%; p=0,0514);
  • большая пропорция больных показала улучшение стадии фиброза как минимум на один балл без ухудшения течения НАСГ (29,5% против 17,5%; p=0,2110).

Назначение «Арамхола» привело к статистически значимому снижению печеночных ферментов, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), в сравнении с плацебо (p≤0,0002 и p≤0,001).

Большее число пациентов в группах «Арамхола» продемонстрировали улучшение минимум на два балла прочих вторичных конечных точек, базирующихся на индексе активности НАСГ, оцененной баллами NAS и SAF (стеатоз, активность и фиброз) без ухудшения фибротизации и изменения АЛТ (600 мг > 400 мг > плацебо; p>0,05).

«Галмед» подчеркнула, что некоторые экспериментальные лекарственные соединения оказывают благотворный эффект, проявляющийся в виде регрессии НАСГ, другие — дефибротизации. «Арамхолу» удалось показать себя одновременно с этих двух позиций. Сопутствующее снижение АЛТ усиливает гистологические результаты. Сниженной дозы препарата, возможно, достаточно для уменьшения депозиции жира в печени, тогда как повышенная дозировка необходима для более явных клинических улучшений.

«Арамхол» — синтетический конъюгат холевой кислоты (одна из желчных кислот) и арахиновой кислоты (одна из насыщенных жирных кислот), объединенных стабильной амидной связью. Пероральная молекула модулирует внутрипеченочный метаболизм липидов, уменьшая депозицию жира в печени, улучшая окисление жирных кислот и регулируя транспорт холестерина. Лекарственное соединение оказывает положительное воздействие на три патофизиологических пути НАСГ: стеатоз, воспаление и фиброз.

«Арамхол»: рывок в лечении неалкогольного стеатогепатитаПрепарат-кандидат ингибирует активность стераоил-КоА-десатуразы-1 (SCD1) — ключевого фермента метаболизма жирных кислот, катализирующего стадию, которая лимитирует скорость биосинтеза мононенасыщенных жирных кислот, основных жирных кислот триглицеридов, холестериловых эфиров и мембранных фосфолипидов. «Арамхол» также активирует отток холестерина из клеток через стимулирование АТФ-связывающего кассетного транспортера (ABCA1), универсального экспортного насоса холестерина, присутствующего во всех клетках.

Проблема НАСГ изрядно осложнена отсутствием надежных неинвазивных методик его диагностики и мониторинга. Да, отрасль вовсю трудится над таковыми, но пока никакие из них не подтвердили клиническую достоверность, да и вообще неизвестно, когда они станут коммерчески доступны.

Биопсия печени — нынешняя стандартная процедура диагностики воспаления и фиброза, ассоциированных с НАСГ. Однако болезненность (и редкие смертельные исходы), ошибки взятия биоптата, стоимость и дискомфорт для пациентов — всё это резко ограничивает распространенность подобного подхода к диагностированию. В итоге лишь пациенты с высоким риском НАСГ (с метаболическим синдромом и НАЖБП в анамнезе), проходят биопсию печени. Поскольку НАСГ обычно протекает бессимптомно до момента поздних стадий заболевания, весьма велико число тех, кто вообще не знает о своем диагнозе.

Многие фармкомпании активно изучают различные лекарственные соединения, ориентированные на терапию НАСГ. Так, «Интерсепт фармасьютикалс» (Intercept Pharmaceuticals), «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), «Дженфит» (Genfit) и «Аллерган» (Allergan), купившая «Тобира терапьютикс» (Tobira Therapeutics), проводят клинические исследования фазы III. Экспериментальные препараты «Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals), «Шайр» (Shire), «Сириус терапьютикс» (Cirius Therapeutics), «Инвентива» (Inventiva) и «Новартис» (Novartis), договорившейся с «Конатус фармасьютикалс» (Conatus Pharmaceuticals), находятся на этапе клинических испытаний фазы II. На ранних стадиях разработки располагаются молекулы «Галектин терапьютикс» (Galectin Therapeutics) и «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim).

Из недавних достижений в секторе НАСГ: «Мадригал» раскрыла положительные результаты клинических исследований фазы II, проверивших экспериментальный MGL-3196 — пероральный избирательный агонист бета-рецепторов трийодтиронина (THR-β).

По некоторым оценкам, рынок НАСГ способен выйти на пиковых 35 млрд долларов в год. В связи с продолжающейся пандемией ожирения НАСГ вполне может подмять под себя алкоголизм и вирусный гепатит C как главные причины пересадки печени. Согласно прогнозам EvaluatePharma, в 2024 году тройка лидеров рынка НАСГ будет представлена в следующем порядке: элафибранор (elafibranor), «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота), MGL-3196.

«Арамхол»: рывок в лечении неалкогольного стеатогепатита
Прогноз по рынку неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Изображение: EP Vantage.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ