«Мерк и Ко» (Merck & Co.) выложит приблизительно 300 млн долларов наличными за приобретение «Имьюн Дизайн» (Immune Design), занимающуюся разработкой иммунотерапевтических вакцин для лечения онкологических заболеваний, а также инфекционных болезней и аллергических состояний. Сделка, подписание которой обошлось «Мерк и Ко» в 300% премиальных к текущему биржевому курсу «Имьюн Дизайн», ожидается к закрытию во втором квартале.
В распоряжении «Имьюн Дизайн», основанной в 2008 году, находятся две проприетарных платформы разработки иммунотерапевтических вакцин — GLAAS и ZVex, позволяющие создавать молекулы, активирующие и усиливающие естественную способность иммунной системы продуцировать опухолеспецифические цитотоксические T-клетки (CTL) in vivo.
В основе GLAAS лежит синтетический низкомолекулярный глюкопиранозил липид A (GLA), который избирательно связывается с толл-подобным рецептором 4 (TLR4), что вызывает сильную активацию дендритных клеток (DC). Введенная пациенту (интратуморально) композиция из GLA и опухолевого антигена захватывается DC, приводя к продуцированию и экспансии CD4+ T-хелперов, которые усиливают функциональные свойства CD8+ T-киллеров и B-лимфоцитов. ZVex предлагает лентивирус-векторную доставку генетической информации, кодирующей опухолевые антигены (всех или только определенных эпитопов, включая неоэпитопы), непосредственно в DC кожи.
Ключевым активом «Имьюн Дизайн» является G100 — сильный агонист TLR4, инъекции которого осуществляются по месту опухоли. В основе G100 лежит GLA — низкомолекулярное синтетическое соединение, избирательно связывающее TLR4, что приводит к активации дендритных клеток, захвату эндогенных опухолевых антигенов, индуцированию широкого противоопухолевого ответа со стороны врожденной и адаптивной иммунных систем. В ряде случаев, например при фолликулярной лимфоме (она хорошо экспрессирует TLR4), G100 проявляет дополнительные механизмы действия.
G100, который «Имьюн Дизайн» тестирует совместно с «Мерк и Ко» в рамках договоренностей образца августа 2015 года, проходит клинические испытания G142 (NCT02501473) фазы I/II (рандомизированные, открытые) среди пациентов с фолликулярной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности — прежде нелеченной, рецидивирующей или рефрактерной. G100 продемонстрировала свою терапевтическую состоятельность: назначение G100 на фоне локального низкодозового облучения обеспечило частоту общего ответа (ORR) на уровне 23%, а добавление к ним блокатора PD-1 «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) повысило ее до 46%.
На экспериментальном конвейере «Имьюн Дизайн» есть и другие проекты:
- ZVEX-IL12. Доклиническая вакцина, локально доставляющая интерлейкин 12 (IL-12) для инициирования системного иммунного ответа.
- MEDI7510. Вакцина для иммунопрофилактики у пожилых людей острых респираторных инфекций, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом (RSV). Провалила клинические испытания NCT02508194 фазы IIb, осуществленные «АстраЗенека» (AstraZeneca).
- SAR439794. Вакцина для иммунотерапии аллергических реакций на арахис. Находилась в клинических исследованиях NCT03463135 фазы I при участии «Санофи» (Sanofi), однако не так давно последняя отказалась от ее дальнейшей разработки.
- G103. Доклиническая трехвалентная иммунотерапевтическая вакцина против вируса простого герпеса типа II (HSV-2). Изучается совместно с «Санофи».
В октябре 2018 года «Имьюн Дизайн» свернула основную на тот момент программу прайм-буст вакцины CMB305 против опухолей, экспрессирующих раково-тестикулярный антиген NY-ESO-1. Во-первых, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало расширения популяции пациентов для позднестадийной проверки CMB305 в лечении синовиальной саркомы (подтип саркомы мягких тканей). Во-вторых, стало ясно, что сочетание CMB305 с «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатором PD-L1 «Рош» (Roche), не улучшает общую выживаемость при рецидивирующем заболевании.
Повышенный интерес «Мерк и Ко» к противораковым вакцинам понятен. Так, в июне 2016 года были оформлены договоренности с «Модерна терапьютикс» (Moderna Therapeutics), а в мае 2018-го расширены. Речь идет о создании онковакцин по мРНК-технологии, когда в организм вводятся нужные мРНК-инструкции, кодирующие антигены, на которые необходимо усилить иммунный ответ. Разумеется, их проверка ведется в комбинации с «Китрудой».
- mRNA-4157. Персонализированная противораковая мРНК-вакцина, нацеленная на два десятка опухолеассоциированных антигенов, причем только тех, которые экспрессируют раковые клетки каждого конкретного пациента. После инъекции вакцины антигенпрезентирующие клетки (APC) транслируют мРНК-информацию, а экспрессированные неоантигены презентируются при участии главного комплекса гистосовместимости (MHC) на поверхности APC. Итогом становится индуцирование специфических иммунных ответов со стороны CTL и T-клеток памяти.
- mRNA-5671. Противораковая мРНК-вакцина кодирует четыре самых распространенных мутации протоонкогена KRAS. При раковых заболеваниях именно KRAS-мутации встречаются наиболее часто среди всех мутировавших онкогенов (приблизительно в 30% случаев). mRNA-5671 ориентирована на терапию немелкоклеточного рака легкого, колоректального рака и рака поджелудочной железы.
Несмотря на многообещающий потенциал противораковых вакцин, это направление развивается чрезвычайно медленно. Существует ряд препятствующих проблем: гетерогенность опухолевых антигенов и их мутационный разброс, отсутствие унифицированного сигнального пути распознавания антигенов с последующей активацией иммунного ответа, масса способов ухода раковых клеток от иммунологического надзора, выбор нужного иммуностимулирующего адъюванта, оптимальный путь доставки вакцины в организм. Тем не менее на отраслевом конвейере находится не менее четырех сотен экспериментальных противораковых вакцин.
На сегодня одобрены только две онковакцины:
- «Онкофаг» (Oncophage, витеспен). Адъювантная терапия больных почечно-клеточным раком с промежуточным риском рецидивирования.
- Персонализированная онковакцина производится из опухолевых клеток пациента и представляет собой комплекс, включающий белок теплового шока (HSP) gp96 и фрагменты сопутствующих пептидов. Аутологичный антигенный комплекс стимулирует резидентные дендритные клетки, которые активируют CTL и T-хелперы — ключевые компоненты каскада противоопухолевого иммунного ответа.
- Разработана «Антидженикс» (Antigenics), которая в январе 2011 года сменила название на «Адженус» (Agenus).
- Получила разрешение только в России: для применения одобрена в апреле 2008 года.
- В ноябре 2009 года «Антидженикс» отозвала заявку на регистрацию «Онкофага» в Европейском союзе, после того как экспертный комитет при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) пришел к заключению, что онковакцина не в силах существенно продлить безрецидивную выживаемость. Кроме того, производитель не предоставил полной информации относительно состава «Онкофага» и его производственного процесса, а также механизма действия при почечно-клеточной карциноме и выбора нужной дозы.
- «Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T). Терапия бессимптомного или минимально симптоматического метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
- Персонализированная онковакцина производится из аутологичных мононуклеарных клеток периферической крови пациента, включая антигенпрезентирующие клетки (APC), T- и B-лимфоциты, естественные киллеры (NK), которые затем активируются ex vivo рекомбинантным человеческим белком PAP-GM-CSF. Последний представляет собой композицию из простатической кислой фосфатазы (PAP) — антигена, высокоэкспрессирующего в опухолевых тканях при раке простаты, и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) — активатора иммунных клеток. После инъекции «Провенджа» запускаются процессы гуморального и T-клеточного иммунного противоопухолевого ответа.
- Разработана «Дендрион» (Dendreon), которую в 2015 году за 495 млн долларов купила канадская «Валеант фармасьютикалс интернешнл» (Valeant Pharmaceuticals International), уже в 2017-м продавшая ее за 820 млн долларов китайской Sanpower Group.
- Одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в апреле 2010 года.
