«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) заплатит 300 млн долларов авансом и еще потенциальных 2 млрд долларов за «Ай-фи-эм терапьютикс» (IFM Therapeutics) с ее доклиническими иммунологическими активами. Еще год назад этот биотехнологический стартап организовывал инвестиционный раунд A, в котором привлек 27 млн долларов.
Современные иммунотерапевтические подходы таргетированы на адаптивную иммунную систему, тогда как низкомолекулярные соединения, которые разрабатывает «Ай-фи-эм», нацелены на мишени врожденной иммунной системы, являющейся первой линией защиты. Создаваемые молекулы должны обладать модулирующими свойствами, причем, если речь идет о воспалительном процессе, когда иммунная система находится в сверхактивном состоянии, ее следует избирательно подавлять, чтобы уменьшить иммунный ответ. И делать это лучше до момента сверхактивирования. Кроме того, многие серьезные воспалительные и аутоиммунные состояния характеризуются генетической связью патологических процессов с белками именно врожденной иммунной системы.
В случае онкологических заболеваний, когда иммунная система, наоборот, находится в недостаточно активном состоянии, требуются активаторы, инициирующие иммунный ответ. Нынешние иммунотерапевтические препараты, такие как ингибиторы иммунных контрольных точек, работают только в опухолях, где воспаление уже присутствует, — так называемых горячих опухолях. И даже если терапия эффективна, иммунологическая память всё равно остается слабой — рак зачастую возвращается. Экспериментальные лекарства «Ай-фи-эм» превращают «холодные» опухоли в «горячие», попутно укрепляя иммунологическую память.
«Бристол-Майерс Сквибб» получила программы агонистов стимулятора генов интерферона (STING) и цитозольного белка криопирина (NLRP3), предназначенных для усиления ответа врожденной иммунной системы для терапии рака.
Вопросами STING занимается «Адуро байотек» (Aduro Biotech), в которой «Новартис» (Novartis) весной 2015 года купила долю за 225 млн долларов. Этот сигнальный путь также интересен «Нимбус терапьютикс» (Nimbus Therapeutics). В проблематику NLRP3 погружена «Айдера фармасьютикалс» (Idera Pharmaceuticals), причем в стезе редких заболеваний, а не онкологии.
Что любопытно, приобретены не все наработки «Ай-фи-эм»: оставшиеся активы выделены в новую компанию с таким же именем. Речь идет о нуклеотид-связывающих олигомеризационных домен-подобных рецепторах, или, если короче, NOD-подобных рецепторах (NLR). В это семейство входит 23 цитозольных белка с вариабельными мотивами распознавания, отвечающими за выявление клеточных угроз посредством патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) или молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (DAMP). После распознавания некоторые NLR объединяются с другими компонентами, формируя мультипротеинную структуру, известную как инфламмасомы.
Низкомолекулярные антагонисты NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP10 и NLRC4, которые продолжит изучать «Ай-фи-эм», блокируют активность инфламмасом, тем самым уменьшая сверхактивный синтез цитокинов и останавливая воспалительную сигнализацию. Они пригодятся для терапии неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени, воспалительного заболевания кишечника, подагры.
«Бристол-Майерс Сквибб» и ранее вкладывалась в приобретение нацеленных на иммунотерапию биотехнологических стартапов. Так, в марте 2016 года за 600 млн долларов была куплена «Падлок терапьютикс» (Padlock Therapeutics), полагающая, что аутоиммунные воспалительные заболевания вроде ревматоидного артрита и системной красной волчанки могут быть остановлены через блокирование процесса цитруллинирования белков, когда здоровые ткани становятся антигенными мишенями для иммунной системы. Предложено таргетирование на пептидил-аргининдезиминазы (PAD): концентрация этих энзимов в синовиальной жидкости увеличивается при воспалении — они цитруллинируют многие синовиальные белки, включая виментин.
В феврале 2015 года «Бристол-Майерс Сквибб» отдала 800 млн долларов и пообещала еще 450 млн «Флексус байосайенсиз» (Flexus Biosciences) за ее исследовательские программы, связанные с ингибированием индоламинпиррол-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) и триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO). Здесь всё весьма перспективно: фактически нас ждет второе поколение ингибиторов иммунных контрольных точек.
