Коротко
- «Мерк и Ко» (Merck & Co.) пополнила список показаний «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), заручившись одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на моноприменение этого PD-1-блокатора для лечения пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномой пищевода, опухоли которого экспрессируют PD-L1 (CPS≥10), если заболевание прогрессирует после как минимум одной линии системной терапии.
- Существует два основных гистологических типа рака пищевода: плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома. Первый тип более распространен в странах Восточной Европы и Азии, тогда как второй — на территории Западной Европы и Северной Америки. Заболевание, седьмое по распространенности в мире среди онкопатологий и поражающее в основном лиц старше 50 лет и мужчин, характеризуется весьма плохим прогнозом, поскольку обычно диагностируется (ввиду своей бессимптоматичности), когда болезнь уже прогрессировала. Общая пятилетняя выживаемость справедлива для 15% пациентов — люди умирают, как правило, в первый год после постановки диагноза. Лишь каждый десятый оказывается в статусе выжившего в течение минимум десяти лет. Среди ключевых факторов риска: табакокурение и чрезмерное употребление алкоголя, ожирение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и/или пищевод Барретта в анамнезе.
- Первичным терапевтическим подходом к локализованному раку пищевода или с локорегиональной распространенностью выступает хирургическое вмешательство (эндоскопическая резекция, эндоскопическая абляция, эзофагэктомия) с радикальной химиолучевой терапией. Лечение неоперабельного местнораспространенного или метастатического рака пищевода ограничено химиотерапией, «Цирамзой» (Cyramza, рамуцирумаб), а также «Герцептином» (Herceptin, трастузумаб) при HER2-экспрессии. И потому появление любых новых лекарственных средств, хотя бы мало-мальски продлевающих жизнь, должно приниматься с неослабевающим воодушевлением.
Подробности
Благоприятный вердикт регулятора исходил из результатов, полученных в двух клинических испытаниях. Так, KEYNOTE-181 (NCT02564263) фазы III (рандомизированные, открытые, с группой активного препарата, многоцентровые) охватили пациентов (n=628) с метастатической или местнораспространенной неоперабельной аденокарциномой или плоскоклеточной карциномой пищевода либо аденокарциномой (I типа по Зиверту) пищеводно-желудочного соустья, прогрессирующей во время или после одной линии системной терапии распространенного заболевания. Участники получали или пембролизумаб, или стандартный химиопрепарат на выбор исследователей (паклитаксел, доцетаксел, иринотекан).
Зафиксированы следующие отношения рисков (HR) для показателя общей выживаемости (OS): 0,77 (95% ДИ: 0,63–0,96) среди пациентов с плоскоклеточной карциномой пищевода; 0,70 (95% ДИ: 0,52–0,94) среди больных с опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥10); 0,89 (95% ДИ: 0,75–1,05) среди всех рандомизированных испытуемых. Другими словами, пембролизумаб снизил риск смерти на 23%, 30% и 11% соответственно — впрочем, статистически недостоверно.
Вот почему пришлось провести анализ данных подгруппы пациентов с плоскоклеточной карциномой пищевода с опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥10). Установлены следующие исходы:
- медиана OS получилась равной 10,3 месяца (95% ДИ: 7,0–13,5) против 6,7 месяца (95% ДИ: 4,8–8,6) в группе химиотерапии (HR 0,64 [95% ДИ: 0,46–0,90]);
- медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 3,2 месяца (2,1–4,4) против 2,3 месяца (2,1–3,4) [HR 0,66 (95% ДИ:0,48–0,92)];
- частота объективного ответа (ORR) вышла к 22% (95% ДИ: 14,0–33,0), в том числе полный ответ (CR) на уровне 5% и частичный ответ (PR) в пределах 18%, — против ORR 7% (95% ДИ: 3,0–15,0) в контрольной группе, включая CR 1% и PR 6%;
- медиана длительности ответа (DoR) у ответивших на назначение пембролизумаба зафиксировалась на 9,3 месяца (2,1–18,8+) против 7,7 месяца (4,3–16,8+) в группе химиотерапии.
Клинические исследования KEYNOTE-180 (NCT02559687) фазы II (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) привлекли пациентов (n=121) с такой же онкопатологией, прогрессирующей во время или после двух линий системной терапии распространенного заболевания. В случае плоскоклеточной карциномы пищевода с опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥10) [n=35] назначение «Китруды» вывело ORR к 20% (n=7/35) [95% ДИ: 8,0–37,0], притом что DoR уложилась в диапазон 4,2–25,1+.
Продолжаются клинические исследования KEYNOTE-590 (NCT03189719) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые), проверяющие оправданность добавления пембролизумаба к химиопрепаратам (цисплатин + 5-фторурацил) в рамках первоочередного лечения вышеуказанного распространенного рака пищевода.
В сентябре 2017 года FDA условно одобрило «Китруду» против рецидивирующей местнораспространенной или метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья с опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥1), если провалились два и более предшествовавших курса химиотерапии на основе платиносодержащих препаратов и фторпиримидинов. При этом «Мерк и Ко» пока не удалось продвинуть пембролизумаб ко второй линии терапии данного онкопоказания: соответствующие клинические испытания KEYNOTE-061 (NCT02370498) фазы III (рандомизированные, открытые, многоцентровые) оказались безуспешными.
Подключение рака пищевода к списку показаний «Китруды» стало 21-м по счету. Пембролизумаб проходит свыше тысячи клинических испытаний, и потому «Мерк и Ко» уверена, что в ближайшие пять лет у нее получится как минимум удвоить этот список за счет выхода к более ранним линиям терапии, новых сочетаний с другими препаратами, иных онкопатологий. И если в 2016 и 2017 гг. пембролизумаб заработал 1,4 и 3,8 млрд долларов, а в 2018 году доход от его торговли вырос до 7,2 млрд долларов, то в 2022-м продажи «Китруды», как прогнозируется, перешагнут отметку в 12 млрд долларов.