«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

«Нубека»: простатическая звезда Bayer

Встречайте максимально безопасное лекарство против рака предстательной железы.

Коротко

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Нубека» (Nubeqa, даролутамид) — новый препарат для терапии неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (nmCRPC).
  • Даролутамид (darolutamide, ODM-201) — пероральный нестероидный ингибитор андрогенового рецептора (AR). Низкомолекулярное соединение, с высокой аффиностью связывается с AR, тем самым конкурентно подавляя связывание последнего со своим лигандом в лице андрогена, ядерную транслокацию AR и AR-опосредованную транскрипцию. In vitro даролутамид также проявляет антагонизм по отношению к прогестероновому рецептору (PR). In vitro и на мышином ксенотрансплантате рака простаты даролутамид сдерживает пролиферацию опухолевых клеток и уменьшает объем опухоли.
  • «Нубека», за разработкой которого стоят финская «Орион» (Orion) и немецкая «Байер» (Bayer), придется изрядно постараться, чтобы завоевать отраслевое доверие. Новинка выйдет на рынок, оккупированный «Кстанди» (Xtandi, энзалутамид), AR-ингибитором, и «Зитигой» (Zytiga, абиратерон), ингибитором фермента CYP17, — их продвигают соответственно «Пфайзер» (Pfizer)/«Астеллас фарма» (Astellas Pharma) и «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson). Кроме того, полтора года назад последняя предложила «Эрлиду» (Erleada, апалутамид) — AR-ингибитор, который стал первым лекарственным средством против nmCRPC. Позже такое же показание подключил «Кстанди».

Подробности

Рак предстательной железы, будучи вторым самым распространенным онкозаболеванием у мужчин во всём мире, является пятой лидирующей причиной смерти от онкопатологий. Несмотря на разнообразные варианты лечения — от хирургического вмешательства и облучения до антигормональной терапии — рак простаты склонен рецидивировать, становясь при этом устойчивым к назначению гормональных препаратов, которые подавляют выработку или воздействие тестостерона, жизненно необходимого опухолевым клеткам.

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) характеризуется прогрессированием даже в условиях критически низкого уровня тесторона. Для борьбы с метастатической его формой (mCRPC), когда заболевание уже вышло на распространенную стадию, предложены эффективные лекарственные средства, в том числе такие бестселлеры, как «Кстанди». Однако в случае неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты (nmCRPC), когда уровень простатоспецифического антигена (PSA) быстро растет без оглядки на назначение антигормональной терапии, но метастазы еще не обнаруживаются, соответствующее лечение появилось лишь недавно в лице вышеупомянутого «Эрлиды» и расширившего спектр показаний «Кстанди».

Всё бы ничего, но указанные AR-ингибиторы апалутамид и энзалутамид, назначаемые на фоне и без того неприятных антиандрогенных препаратов, характеризуются явной токсичностью, выражающейся обильными отрицательными побочными явлениями, зачастую серьезного характера: повышенным риском падений и переломов, судорогами, потерей веса, высыпаниями, ростом артериального давления. Вот почему остро стоит вопрос о появлении AR-ингибитора с приемлемым профилем безопасности.

«Нубека»: простатическая звезда BayerБезопасность и эффективность даролутамида были проверены в опорных клинических испытаниях ARAMIS (NCT02200614) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых, многоцентровых), которые охватили пациентов (n=1509) с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (аденокарцинома простаты без нейроэндокринной дифференциации или мелкоклеточных характеристик), проходящих фоновую антиандрогенную (гормональную) терапию (ADT) и находящихся в группе высокого риска развития метастатического заболевания.

Первичная конечная точка, установленная выживаемостью без метастазирования (MFS) — как временем между рандомизацией и появлением отдаленных метастазов или смерти по любой причине, — зафиксирована на медианном уровне 40,4 месяца в группе препарата против 18,4 месяца в группе плацебо (отношение рисков [HR] 0,41 [95% ДИ: 0,34–0,50]; p<0,001). Другими словами, назначение даролутамида на 59% снизило риск метастазирования или летального исхода.

Что касается прямого сравнения терапевтической эффективности даролутамида с энзалутамидом и апалутамидом, хотя подобные параллели с научной точки зрения проводить неверно, «Кстанди» и «Эрлида» обеспечивают схожую результативность: медиана MFS получилась равной 36,6 месяца против 14,7 месяца (HR 0,29 [95% ДИ: 0,24–0,35]; p<0,0001) и 40,5 месяца против 16,2 месяца (HR 0,28 [95% ДИ: 0,23–0,35]; p<0,0001) соответственно.

«Нубека»: простатическая звезда Bayer
Сравнение терапевтической эффективности ингибиторов андрогенового рецептора (AR) — «Эрлиды» (Erleada, апалутамид), «Кстанди» (Xtandi, энзалутамид) и «Нубеки» (Nubeqa, даролутамид) — в лечении неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (nmCRPC). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

В группе даролутамида удалось статистически значимо продлить выживаемость без прогрессирования (PFS), на 62% уменьшив риск местного прогрессирования, отдаленного метастазирования или смерти: этот показатель вышел к 36,8 месяца против 14,8 месяца (HR 0,38 [95% ДИ: 0,32–0,45]; p<0,001).

Отмечена положительная динамика продления общей выживаемости (OS): трехлетний показатель OS оказался справедливым для 83% пациентов в группе даролутамида против 73% в контрольной, что отражается 29-процентным снижением риска смерти (HR 0,71 [95% ДИ: 0,50–0,99]; p=0,045).

Даролутамид продемонстрировал существенное продление времени до появления болевого синдрома — 40,3 месяца против 25,4 месяца (HR 0,65 [95% ДИ: 0,53–0,79]; p<0,001), времени до необходимости в цитотоксической химиотерапии — медиана еще не достигнута против 38,2 месяца (HR 0,43 [95% ДИ: 0,31–0,60]; p<0,001), а также времени до первых симптоматичных явлений со стороны костной системы — медиана пока не достигнута.

Что важно, профиль безопасности даролутамида получился необыкновенно приличным. Так, возникшие в ходе лечения случаи нежелательных явлений с частотой от 5% либо в тяжелой форме оказались сравнимыми в группах препарата и плацебо. Даролутамид отметился лишь повышенной усталостью, с которой столкнулись 12,1% пациентов против 8,7% в контрольной группе.

«Нубека»: простатическая звезда Bayer
Сравнение профилей безопасности ингибиторов андрогенового рецептора (AR) — «Эрлиды» (Erleada, апалутамид), «Кстанди» (Xtandi, энзалутамид) и «Нубеки» (Nubeqa, даролутамид) — в лечении неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (nmCRPC). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Даролутамид выгодно отличается от энзалутамида и апалутамида следующими фармакодинамическими характеристиками:

  • даролутамид почти не проникает через гематоэнцефалический барьер: отсутствует риск судорог (как если бы он затрагивал ГАМКA-рецептор в головном мозге) и не повышается уровень тестостерона;
  • даролутамид блокирует активность любых мутантных андрогеновых рецепторов: при некоторых мутациях (например, F876L, W741L, T877A) наблюдается резистентность к назначению энзалутамида или апалутамида;
  • даролутамиду свойственны улучшенные характеристики аффинности и ингибирующей эффективности: активность связывания этого AR-ингибитора с реакционным субстратом (Ki) составляет 11 нМ против 86 и 93 нМ у энзалутамида и апалутамида, а концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) — 26 нМ против 219 и 200 нМ соответственно;
  • даролутамид в терапевтических концентрациях никак не влияет на цитохром P450.

Между тем с точки зрения фармакокинетики даролутамид уступает энзалутамиду и апалутамиду: его конечный период полувыведения значительно короче такового, чем у указанных молекул, потому приходится назначать повышенные дозы, принимая их чаще. Так, если рекомендуемая доза «Кстанди» и «Эрлида» составляет 160 и 240 мг один раз в день, то «Нубека» — 600 мг дважды в день.

Тем временем продолжается изучение даролутамида в клинических испытаниях  ARASENS (NCT02799602) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых) в комбинации со стандартной антиандрогенной терапией и доцетакселом при метастатическом гормон-чувствительном (кастрационно-чувствительном) раке простаты (mHSPC).

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ