«Тоукаджен» (Tocagen) уведомила о провале опорных клинических испытаний, проверивших генотерапевтическое лечение рецидивирующей высокозлокачественной глиомы, ранее прошедшей хирургическую резекцию. На фоне разочаровывающих известий биржевые котировки «Тоукаджен» потеряли почти 80%.
Клинические исследования Toca 5 (NCT02414165) фазы II/III (рандомизированные, открытые, многоцентровые), охватившие пациентов (n=403) с глиобластомой или анапластической астроцитомой, сравнили экспериментальное назначение комплекта Toca 511 и Toca FC с применением химиопрепаратов (ломустин или темозоломид) либо «Авастина» (Avastin, бевацизумаб).
Не удалось выйти к первичной конечной точке, заявленной продлением общей выживаемости (OS): тестовая генотерапия обеспечила 11,1 месяца против 12,2 месяца в контрольных группах (отношение рисков [HR] 1,06; p=0,6154). Аналогично не получилось засвидетельствовать статистически достоверную разницу во всех вторичных конечных точках, включая устойчивые полные или частичные ответы и их длительность. Что странно, как столь плохая результативность могла быть по итогам зафиксирована, коль скоро клинические испытания NCT02414165 два раза кряду успешно прошли промежуточный анализ целесообразности их проведения.
«Тоукаджен» собирается осуществить тщательный анализ собранных данных, в том числе сообразно молекулярным особенностям заболевания испытуемых. Кроме того, компания намерена пересмотреть свою операционную деятельность.
Параллельно «Тоукаджен» занимается проверкой набора Toca 511 + Toca FC при распространенных солидных опухолях и лимфоме — в рамках клинических испытаний Toca 6 (NCT02576665) фазы Ib. Ранее к запуску планировалась еще пара клинических исследований генотерапии прежде нелеченной глиобластомы (NRG-BN006 фазы II/III) и рецидивирующего высокозлокачественного рака мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (NMIBC) [Toca 8 фазы Ib], но с учетом нынешнего катастрофического провала их старт оказался под вопросом.
Toca 511, или воцимаджин амиретрорепвек (vocimagene amiretrorepvec), — репликационно-компетентный ретровирусный вектор, кодирующий модифицированный суицидальный дрожжевой ген фермента цитозиндезаминазы (CD), отсутствующий у человека. Генотерапевтический Toca 511, вводимый транскраниально, избирательно находит и трансфицирует раковые клетки, вызывая экспрессию CD. Далее пациент перорально принимает пролекарство Toca FC — противогрибковый флуцитозин, или 5-фторцитозин (5-FC), замедленного высвобождения. Цитозиндезаминаза катализирует внутриклеточное превращение 5-FC в хорошо известный противоопухолевый 5-фторурацил (5-FU).
5-FU, помимо прямого уничтожения инфицированных Toca 511 раковых клеток, устраняет соседние неинфицированные опухолевые клетки и иммуносупрессивные миелоидные клетки в опухолевом микроокружении, включая супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) и опухолеассоциированные макрофаги (TAM). Клеточная смерть приводит к высвобождению молекулярных структур, ассоциированных с повреждением (DAMP), молекулярных структур, ассоциированных с патогеном (PAMP), а также опухолевых антигенов, что инициирует T-клеточную активацию.
Глиобластома — самый распространенный и самый агрессивный тип первичной злокачественной опухоли центральной нервной системы. Ежегодно заболевание поражает приблизительно 300 тыс. человек и регистрируется 241 тыс. смертельных исходов. С рецидивами сталкиваются почти все пациенты. Общая выживаемость не превышает двух лет, а пятилетняя выживаемость составляет менее 5%.
Последний прорыв в первоочередном лечении глиобластомы произошел, когда в 2005 году темозоломид получил соответствующее разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Кроме того, в конце 2015 года FDA одобрило добавляемую к стандартному лечению терапию переменным электрическим полем при помощи устройства «Оптьюн» (Optune) израильской «Новокьюэ» (Novocure), хотя ряд медицинских экспертов ставят под сомнение ее эффективность.
Разработка эффективного лечения глиобластомы, первичной и рецидивирующей, осложняется внутричерепной локализацией опухоли, защищенной гематоэнцефалическим барьером, ее диффузным инфильтративным ростом, внушительной молекулярной гетерогенностью, сопутствующей иммуносупрессией. Хирургическая резекция зачастую невозможна ввиду опухолевого поражения функционально важных участков головного мозга.
О нынешней ситуации с разработкой фармакотерапии глиобластомы «Мосмедпрепараты» подробно рассказывали в материале «Глиобластома: упорная фармакологическая борьба продолжается».
P. S. Позже «Тоукаджен» сообщила, что перспективы у воцимаджина амиретрорепвека всё же имеются. Так, среди пациентов (n=60) со вторым рецидивом назначение Toca 511 and Toca FC обеспечило 57-процентное снижение риска смерти (HR 0,43; p=0,0162): медиана OS почти удвоилась, выйдя к 21,8 месяца против 11,1 месяца в группе стандартной терапии. В этой же подгруппе участников наибольшая польза засвидетельствована для испытуемых с анапластической астроцитомой при наличии мутаций IDH1: 90-процентное снижение вероятности летального исхода (HR 0,102; p=0,0009) — медиана OS не зафиксирована, тогда как в контрольной группе она составила 10,9 месяца.
Кроме того, установлено, что терапевтическая результативность воцимаджина амиретрорепвека находится в прямой зависимости от числа циклов генотерапии: чем больше таковых было назначено, тем продолжительнее общая выживаемость.
