«Илай Лилли» (Eli Lilly) поделилась промежуточными результатами продолжающихся клинических исследований LIBRETTO-001 (NCT03157128) фазы I/II (нерандомизированных, открытых, многоцентровых, международных), изучающих моноприменение экспериментального селперкатиниба (selpercatinib) в терапии местнораспространенных или метастатических солидных опухолей, характеризующихся геномными альтерациями RET-киназы.
На дату середины июня 2017 года в когорте пациентов (n=105) с RET-альтерированным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) селперкатиниб обеспечил прилично высокую частоту общего ответа (ORR) — на уровне 68% (95% ДИ: 58–76). Так, полный ответ (CR) зафиксирован у 2% участников, частичный ответ (PR) — у 66%, а стабилизация заболевания (SD) — у 26%. В подмножестве пациентов, опухоли которых метастазировали в головной мозг, селперкатиниб вывел ORR к 91% (95% ДИ: 59–100): показатели CR 18%, PR 73%, SD 9%. Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 20,3 месяца (95% ДИ: 13,8–24,0), медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) зафиксировалась на 18,4 месяца (95% ДИ: 12,9–24,9).
Следует понимать, что речь идет о популяции больных, уже изрядно пролеченных: медианное число предшествовавших курсов терапии составило 3 (1–15) и включало назначение платиносодержащих химиопрепаратов, блокаторов PD-(L)1, мультикиназных ингибиторов. Что важно, клинические исходы в ответ на селперкатиниб в целом не зависели от особенностей ранее полученной терапии.
В когорте пациентов (n=39) с прежде нелеченным RET-альтерированным НМРЛ назначение селперкатиниба отразилось 85-процентной ORR (95% ДИ: 69–95): показатели CR 3%, PR 82%, SD 9%.
Точечные активирующие мутации протоонкогена RET или его слияния с другими генами (например, KIF5B, CCDC6 или NCOA4) приводят к усиленной активации RET-сигнализации и неконтролируемому клеточному росту. Так, RET-мутации отмечаются у 60% пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы, тогда как RET-слияния встречаются в 10–20% случаев папиллярной карциномы щитовидной железы и 1–2% — немелкоклеточного рака легкого.
Считается, что RET-альтерации чрезвычайно чувствительны к низкомолекулярным ингибиторам этой киназы. Пероральный препарат-кандидат селперкатиниб, ранее проходивший под кодовым обозначением LOXO-292, является высокоизбирательным и сильным RET-ингибитором, подавляющим равно как нативный сигнальный путь RET, так и предполагаемые приобретенные механизмы резистентности (например, из-за генов-привратников).
«Илай Лилли» получила селперкатиниб в составе купленной за 8 млрд долларов «Локсо онколоджи» (Loxo Oncology), которая принесла уже коммерциализированный «Витракви» (Vitrakvi, ларотректиниб) — первый селективный ингибитор тропомиозин-рецепторной киназы (Trk), предназначенный для терапии распространенных солидных опухолей, несущих слитые (гибридные) нейротрофические Trk-гены (NTRK).
Ранее «Локсо» раскрывала терапевтическую эффективность селперкатиниба в ходе лечения RET-альтерированных опухолей щитовидной железы.
К концу текущего года «Илай Лилли» планирует отправить в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) досье на регистрацию селперкатиниба. Новинка, если будет одобрена, окажется в категории сходных таргетных препаратов вроде «Тагриссо» (Tagrisso, осимертиниб ) и «Алеценза» (Alecensa, алектиниб), нацеленных на НМРЛ со специфическими мутациями. Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году селперкатиниб сможет зарабатывать не менее чем 609 млн долларов.
К запуску намечены клинические испытания фазы III, которые сравнят селперкатиниб с химиотерапией и опциональным пембролизумабом в ходе первоочередного лечения RET-положительного НМРЛ.
Ближайшим конкурентом селперкатиниба выступает RET-ингибитор пралсетиниб (pralsetinib, BLU-667), развиваемый «Блюпринт медисинз» (Blueprint Medicines).
