Главное
«Арделикс» (Ardelyx) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Ибсрела» (Ibsrela, тенапанор) — новый препарат, предназначенный для терапии синдрома раздраженного кишечника с запором у взрослых.
Инструкция по медицинскому применению «Ибсрела» снабжена «чернорамочным» предупреждением о запрете препарата лицам младше 6 лет ввиду риска фатального обезвоживания. Не рекомендовано его назначать пациентам до 12 лет или с механической желудочно-кишечной обструкцией.
Синдром раздраженного кишечника — заболевание пищеварительной системы, характеризующееся хронической и/или рецидивирующей болью в области живота либо дискомфортом и изменением ритма дефекации. Расстройство, с которым сталкивается 7–21% населения планеты и в основном поражающее людей в возрасте 20–30, чаще встречается у женщин. Симптоматика со временем меняется и может обостряться из-за стресса. Патология, будучи в целом доброкачественным состоянием, зачастую осложняется депрессией и тревогой, существенно ухудшающими качество жизни. Точная причина синдрома раздраженного кишечника не установлена. Среди вероятных причин: изменение особенностей микрофлоры кишечника, употребление специфической пищи (например, углеводов, глютена, лактозы, фруктозы) или ферментируемых олиго-, ди- или моносахаридов и полиолов (FODMAP), избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, пищевая аллергия или непереносимость.
Подробности
Безопасность и эффективность тенапанора были проверены в двух клинических исследованиях T3MPO-2 (NCT02686138) и T3MPO-1 (NCT02621892) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых, многоцентровых) среди пациентов (n=1226), страдающих синдромом раздраженного кишечника с запором. Схемы испытаний были идентичными, разве что по завершении 12-недельной терапии первое исследование было продолжено еще на дополнительных 14 недель двойного слепого периода, тогда как второе добавило 4 недели рандомизированной отмены препарата.
Первичная конечная точка была установлена пропорцией участников, ответивших на терапию в течение 12-недельного периода. Под ответом понималось сочетание двух исходов, фиксируемых на протяжении не менее чем первых шести недель: как минимум 30-процентного уменьшения усредненного еженедельного показателя боли в области живота и увеличения числа полных самостоятельных опорожнений кишечника хотя бы на одно в среднем за неделю.
К указанной первичной конечной точке вышли 37% испытуемых, получавших тенапанор, против 24% в группе плацебо (p<0,001) и 27% против 19% (p=0,02) — соответственно в первом и втором испытания: разница составила 13% (95% ДИ: 6–20) и 8% (95% ДИ: 2–15).
Самой распространенной побочной реакцией на назначение тенапанора была диарея: 16% пациентов против 4% в контрольной группе и 15% против 2% — соответственно в первом и втором клинических испытаниях. При этом с тяжелой диареей столкнулись 2,5% участников против 0,2%.
Пероральный тенапанор (tenapanor) представляет собой первый в своем классе местно действующий низкомолекулярный ингибитор натриево-водородного обменника 3 (NHE3) — антипорта, экспрессирующего на апикальной поверхности энтероцитов тонкой и толстой кишки и отвечающего в первую очередь за абсорбцию натрия, поступающего с пищей. In vitro и на животных показано, что M1, основной метаболит тенапанора, не проявляет активности против NHE3. Подавление NHE3 приводит к уменьшению абсорбции натрия, что отражается его повышенным содержанием в просвете кишечника с соответствующим усилением секреции воды и последующим ускорением прохождения содержимого — стул учащается и приобретает более мягкую консистенцию. Тенапанор ослабляет боль в области живота за счет ингибирования опосредованной ванилоидным рецептором подтипа 1 (TRPV1) ноцицептивной сигнализации в нейронах, выстилающих кишечник.
В следующем году «Арделикс» намеревается отправить регуляторам досье на расширения списка показаний тенапанора, добавив пациентов с гиперфосфатемией при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа. Тенапанор станет первым лекарственным средством, не являющимся фосфат-связывающим препаратом при данном заболевании.
На экспериментальном конвейере «Арделикс» есть еще две молекулы: RDX011, ингибитор NHE3 второго поколения, и RDX013, стимулятор секреции калия, — первый ориентирован на пока не раскрываемые кардиоренальные и желудочно-кишечные заболевания, второй нацелен против гиперкалиемии при хронической болезни почек и сердечной недостаточности.
Согласно прогнозам EvaluatePharma, спрос на «Ибсрела» может выйти к 443 млн долларов в 2024 году. Если спектр показаний добавит гиперфосфатемию, заработок вырастет на предположительных 261 млн долларов.
Тенапанору придется конкурировать сразу с тремя препаратами, разрешенными в терапии синдрома раздраженного кишечника с запором, такими как активатор хлоридного канала 2 (CLCN2) «Амитиза» (Amitiza, лубипростон) и агонисты гуанилатциклазы-C (GC-C) «Линзесс»/«Констелла» (Linzess/Constella, линаклотид) и «Труланс» (Trulance, плеканатид), за которыми стоят соответственно «Маллинкродт фармасьютикалс» (Mallinckrodt Pharmaceuticals)/«Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical)/«Майлан» (Mylan), «Аллерган» (Allergan)/«Айронвуд фармасьютикалс» (Ironwood Pharmaceuticals) и «Синерджи фармасьютикалс» (Synergy Pharmaceuticals).
Если сравнивать исходы назначения «Ибсрела» с «Линзессом»/«Констеллой», хотя проводить подобные сопоставления всё же некорректно ввиду различий пациентских популяций в соответствующих клинических испытаниях, второй препарат оказывается местами эффективнее, но и сопровождается более частыми случаями диареи.
