«Реблозил»: эффективное лечение анемии при бета-талассемии

Коротко

«Селджен» (Celgene) и «Акселерон фарма» (Acceleron Pharma) представили «Реблозил» (Reblozyl, луспатерцепт) — новый препарат, предназначенный для терапии анемии у взрослых пациентов с бета-талассемией, зависимой от гемотрансфузий. Лекарственное средство, одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), не предназначено в качестве замены процедур переливания донорских эритроцитов тем пациентам, которым требуется незамедлительное купирование анемии.

Под талассемией понимают группу наследственных гемоглобинопатий, характеризующихся количественной недостаточностью выработки цепей альфа- или бета-глобина, которые составляют гемоглобин A (HbA) — основной вариант гемоглобина взрослого человека. Результирующий дисбаланс соотношения альфа- и бета-глобиновых цепей приводит к преципитации непарных цепей, вызывая разрушение созревающих предшественников эритроцитов в костном мозге. Итогом становится неэффективный эритропоэз, анемия, перегрузка железом. Если генетические мутации затрагивают ген бета-глобина, нарушая синтез цепей последнего, речь идет о бета-талассемии.

Терапия анемии, с которой сталкиваются пациенты, страдающие так называемыми большой или промежуточной бета-талассемией, преследует цели облегчения симптомов и серьезных последствий анемического статуса, устранения или предотвращения экстрамедуллярного гемопоэза, снижения токсичных избыточных запасов железа. Для этого обращаются к регулярным переливаниям донорской эритроцитарной массы, которые повышают уровень гемоглобина. Всё бы ничего, но гемотрансфузии резко ухудшают качество жизни пациента и сопровождаются осложнениями, в том числе связанными с избыточным накоплением железа. Болезнь потенциально поддается излечению путем трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, но под эту процедуру подходит весьма ограниченное число пациентов.

В июне 2019 года «Блюбёрд байо» (Bluebird Bio) выпустила «Зинтегло» (Zynteglo) — генную терапию зависимой от переливаний крови бета-талассемии у пациентов 12 лет и старше без генотипа β⁰/β⁰ (самая тяжелая форма), которым показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, но нет HLA-подходящего донора. Обещано, что одна инъекция «Зинтегло» навсегда исцелит заболевание. Однако и стоимость подобной инновационной процедуры непомерно высока — 1,575 млн евро (1,74 млн долларов).

Подробности

Луспатерцепт (luspatercept, ACE-536) представляет собой растворимый гибридный белок, включающий модифицированный внеклеточный домен рецептора типа IIB активина A (ACVR2B, ActR-IIB) и Fc-домен иммуноглобулина человека IgG1. Луспатерцепт связывает определенные эндогенные лиганды суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), регулирующие эритропоэз на поздней стадии: фактор дифференцировки роста 8 (GDF8), фактор дифференцировки роста 11 (GDF11), бета-актин (ActB). Луспатерцепт, работающий как лигандная ловушка, сдерживает патологическую сигнализацию Smad2/3, ответственную за неэффективный эритропоэз.

В экспериментах на мышиной модели бета-талассемии показано, что луспатерцепт, подавляющий ненормально активную сигнализацию Smad2/3, способствует созреванию эритроцитов путем промотирования дифференцировки позднестадийных предшественников эритроцитов (нормобластов). Механизм действия луспатерцепта не зависит от эритропоэтина, гепцидина и GDF11.

Клинические испытания BELIEVE (NCT02604433) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=336) с бета-талассемией, требующей регулярных переливаний донорских эритроцитов. Под регулярностью понимался факт гемотрансфузий 6–20 доз эритроцитарной массы (приблизительно 200–300 мл эритроцитов в каждой дозе) в период 24 недель перед рандомизацией, причем не должно было быть свободных от гемотрансфузий этапов длительностью 35 дней и дольше.

Среди критериев исключения из исследований: пациенты с бета-талассемией и одновременно гемоглобином S (HbS) [характерен для серповидно-клеточной анемии], альфа-талассемией, серьезными повреждениями внутренних органов (заболевания печени, сердца, легких, почечная недостаточность), а также с такими факторами в недавнем анамнезе, как тромбоз глубоких вен или инсульт либо назначение стимуляторов эритропоэза, иммуносупрессантов или гидроксимочевины.

Участники получали подкожные инъекции луспатерцепта или плацебо каждые три недели. Было дозволено применять наилучшую поддерживающую терапию, которая могла включать по необходимости: эритроцитарные гемотрансфузии, хелаторы железа (агенты, образующие комплексные соединения с железом), антибиотики, антивирусные и противогрибковые средства, питательную поддержку.

Показатель эффективности лечения был установлен пропорцией пациентов, засвидетельствовавших гематологическое улучшение. Под таковым подразумевалось снижение необходимости в эритроцитарной гемотрансфузии с уменьшением получаемой эритроцитарной массы хотя бы на две дозы в период двенадцати последовательных недель — относительно такого же по длительности интервала до рандомизации.

Клинические исходы таковы:

• как минимум 33-процентное ослабление гемотрансфузионного бремени:

• с 13-й по 24-ю неделю терапии: 21,4% пациентов в группе луспатерцепта против 4,5% в группе плацебо (p<0,0001);

• с 37-й по 48-ю неделю терапии: 19,6% пациентов, получавших «Реблозил», против 3,6% в контрольной группе (p<0,0001).

• как минимум 50-процентное ослабление гемотрансфузионного бремени:

• с 13-й по 24-ю неделю терапии: 7,6% против 1,8% (p=0,0303);

• с 37-й по 48-ю неделю терапии: 10,3% против 0,9% (p=0,0017).

Среди иных результатов назначения «Реблозила» за период наблюдений медианных 64,1 недели:

• в период любых 24 недель до как минимум 33-процентного облегчения гемотрансфузионного бремени добрались 41,1% пациентов, при этом данный показатель, разнесенный по времени, многократно засвидетельствовали следующие пропорции респондентов: 59,8% (≥ 2 отдельных ответов), 45,7% (≥ 3), 31,5% (≥ 4) и 20,7% (≥ 5);

• медиана длительности клинической пользы (время от первого ответа до его прекращения по любой причине) составила 53,5 недели (24,0–93,7), притом что 21,0% пациентов вообще не потеряли ответ на протяжении клинических испытаний;

• установлено клинически значимое снижение перегрузки железом, которая оценивалась изменениями показателей сывороточного ферритина, концентрации железа в печени и уровня миокардиального железа. Ответ на лечение не зависел от исходного уровня данных показателей.

Терапия «Реблозилом» отметилась следующими распространенными побочными реакциями: головной болью (26% пациентов против 24% в группе плацебо), болью в костях (20% против 8%), артралгией (19% против 12%), усталостью (14% против 13%), кашлем (14% против 11%), болью в области живота (14% против 12%), диареей (12% против 10%), головокружением (11% против 5%). С тромбоэмболией (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, тромбоз воротной вены, ишемический инсульт) столкнулись 3,6% пациентов, которым назначали луспатерцепт, повышение артериального давления зафиксировано у 10,7% человек.

Исходя из заявленной оптовой цены «Реблозила» в 3,4 и 10,3 тыс. долларов за флаконы с 25 и 75 мг препарата и стандартной дозы 1 мг/кг раз в три недели, 48-недельный курс лечения американскому пациенту с массой тела 75 мг обойдется в 165 тыс. долларов.

Следует понимать, что проводить параллели между «Реблозилом» и генотерапией «Зинтегло» некорректно, поскольку у них совершенно разные механизмы действия и они не сравнивались в прямых клинических исследованиях. Опять же, «Зинтегло» характеризуется очень сложной процедурой подготовки как пациента, так и самого лечения, а его применимость ограничена достаточно узкой популяцией — луспатерцепт, напротив, подходит широкому спектру больных бета-талассемией.

Параллельно луспатерцепт проходит проверку в клинических испытаниях терапии анемии, вызванной другими заболеваниями: различными миелодиспластическими синдромами (MDS), миелофиброзом, а также не зависящей от гемотрансфузий бета-талассемией.

Согласно отраслевым прогнозам, «Реблозил» вполне может добраться до 2 млрд долларов пиковых продаж.

На конвейере «Акселерон» зреет сотатерцепт (sotatercept), еще одна лигандная ловушка определенных представителей суперсемейства TGF-β, таких как активин A, активин B и GDF11. Молекула, составленная из модифицированного внеклеточного домена рецептора типа IIA активина A (ACVR2A, ActR-IIA) и Fc-домена иммуноглобулина человека IgG1, проверяется в терапии легочной артериальной гипертензии (PAH). Считается, что сотатерцепт обеспечивает ребалансировку сигнализации рецептора II типа костного морфогенетического белка (BMPR2), тем самым обеспечивая обращение вспять ремоделирования легочных артерий, улучшая легочную гемодинамику и восстанавливая структуру правого желудочка.