Несмотря на множество проведенных клинических испытаний экспериментальной терапии системной красной волчанки, только одно таргетное лекарственное средство, белимумаб (belimumab), смогло за минувшие 60 лет добиться регуляторного одобрения. Разработка новых препаратов связана с рядом проблемных факторов, включающих вопросы к протоколам клинических исследований и гетерогенность пациентской популяции. Особенно удручает нехватка достоверных показателей эффективности лечения.
Так, для системной красной волчанки не предложено ни надежного золотого стандарта измерения активности заболевания, ни унифицированного способа оценки ответа на терапию. Фактически разработка лекарств движется быстрее, чем разработка методов анализа их эффективности. Зачастую фармкомпаниям приходится внедрять собственные конечные точки результативности лечения, являющиеся, впрочем, модификациями хорошо известных инструментов, и потому существует весомый риск, что какой-либо препарат-кандидат, который в действительности работает, не уложится в существующие каноны регуляторов ввиду негибкости их парадигм одобрения новых медикаментов.
В минувшем 2018 году из восьми препаратов-кандидатов, дошедших до клинических испытаний фазы II или III, лишь одному удалось показать статистически значимую эффективность терапии системной красной волчанки. «Олумиант» (Olumiant, барицитиниб) — пероральный ингибитор Янус-киназ 1 и 2 (JAK1 и JAK2) авторства «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Инсайт» (Incyte), уже одобренный при умеренно-тяжелом ревматоидном артрите, — продемонстрировал улучшение признаков и симптомов заболевания, однако только в наивысшей 4-мг дозе, которой сопутствовали отрицательные побочные реакции: серьезные инфекции, нейтропения, ухудшение липидных параметров, рост сывороточной креатинфосфокиназы. Пока неизвестно, насколько польза перевешивает риски.
Узнать подробности
Baricitinib for systemic lupus erythematosus: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2018; 392: 222–31. [PDF] [источник]
A double-blind, randomized, placebo-controlled, phase II trial of baricitinib for systemic lupus erythematosus: how to optimize lupus trials to examine effects on cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol. 2019 May; 180(5): 964–965. [PDF] [источник]
Тем не менее фармотрасль вплотную подошла к тому, чтобы предложить новые и весьма эффективные лекарственные препараты против системной красной волчанки. Рассмотрим некоторые из них.
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка (SLE) — хроническое гетерогенное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся наличием аутоантител против ядерных антигенов, ремиссиями и обострениями, а также чрезвычайно изменчивыми клинической картиной, течением болезни и ее прогнозом. Патология может поражать почти любой орган, включая почки, кожу, опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистую систему, центральную и периферическую нервную систему, кровь. Заболеванию чаще подвержены женщины. Причина остается неизвестной: считается, что развитию системной красной волчанки способствует потеря аутотолерантности, приводящая к аутоиммунным реакциям, у генетически предрасположенных лиц после воздействия определенных факторов окружающей среды в условиях иммунологической и гормональной нестабильности.
Терапия системной красной волчанки направлена на минимизацию органных повреждений, предотвращение обострений в периоды стабильности, оптимизацию качества жизни пациентов. Среди назначаемых препаратов: противомалярийные (гидроксихлорохин), глюкокортикостероиды (преднизон/преднизолон, метилпреднизолон), иммуномодуляторы и иммуносупрессанты (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид).
Если нет ответа на первую линию терапию, применяют «Бенлиста» (Benlysta, белимумаб) — одобренное в марте 2011 года моноклональное антитело разработки «Хьюман джиноум сайенсиз» (Human Genome Sciences), впоследствии купленной «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline). Белимумаб блокирует связывание растворимого фактора активации B-лимфоцитов (BAFF), также известного как стимулятор B-лимфоцитов (BLyS), со своими рецепторами на B-клетках, что приводит к подавлению выживаемости последних, включая патологические аутореактивные, и сдерживает дифференцировку B-клеток в продуцирующие иммуноглобулины плазматические клетки. Вне инструкции используют «Ритуксан»/«Мабтеру» (Rituximab/MabThera, ритуксимаб).
К слову, «Бенлиста» добился положительного регуляторного вердикта без оглядки на провал одного из регистрационных клинических исследований — так велика потребность в новых способах лечения волчанки. Но выход на фактически пустой рынок не всегда означает коммерческий успех: к примеру, в 2018 году, то есть после семи полных лет нахождения в продаже, белимумаб заработал 473 млн фунтов (629 млн долларов), а в 2019-м — 613 млн фунтов (785 млн долларов). Хотя на момент дебюта препарата предсказывалось, что в 2016 году его реализация достигнет внушительных 2,8 млрд долларов. Сейчас, когда с июля 2017 года «Бенлиста» доступен в рецептуре подкожного автоинъектора, спрос на него к 2023 году должен, согласно отраслевым прогнозам, наконец-то перейти бестселлерную отметку в 1 млрд долларов.
В декабре 2020 года «Бенлиста» стал первым одобренным специфическим препаратом для лечения волчаночного нефрита — очень серьезного осложнения системной красной волчанки.
Анифролумаб
«АстраЗенека» (AstraZeneca) раскрыла результаты опорных клинических испытаний экспериментального анифролумаба (anifrolumab), проверенного в терапии умеренно-тяжелой системной красной волчанки. Положительные итоги позволяют надеяться, что препарат, регистрационное досье которого будет отправлено во второй половине 2020 года, появится на рынке не позднее 2021-го, став вторым за минувшие 60 лет новым лекарственным средством, эффективно справляющимся с этим заболеванием.
Анифролумаб (anifrolumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, связывающее субъединицу 1 интерферонового рецептора типа I (IFNAR1), и тем самым, в отличие от множества антител только против интерферона альфа (IFN-α), блокирующее все интерфероны типа I, включая IFN-α, интерферон бета (IFN-β) и интерферон омега (IFN-ω). Указанные цитокины вовлечены в воспалительные сигнальные пути. Приблизительно 60–80% пациентов с системной красной волчанкой характеризуются усиленным профилем экспрессии генов, регулирующих интерфероны типа I, что напрямую коррелирует с активностью заболевания.
Клиническое исследование TULIP 2 (NCT02446899) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=365) с активной умеренно-тяжелой системной красной волчанкой с наличием аутоантител. Участники получали стандартное лечение. Каждые четыре недели внутривенно назначали анифролумаб в дозе 300 мг или плацебо. Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, по истечении 52 недель терапии показавших ответ, установленный композитным показателем на базе индекса Британской группы по изучению системной красной волчанки (BICLA).
В группе анифролумаба к первичной конечной точке вышли 47,8% пациентов против 31,5% в группе плацебо, что оказалась статистически и клинически значимым (p=0,001). Анифролумаб также обеспечил статистически значимое расхождение с контрольной группой в отношении ряда вторичных конечных точек, включая уменьшение необходимости применения пероральных кортикостероидов (p=0,014) и снижение индекса распространенности и степени тяжести кожной красной волчанки (CLASI) [p=0,039]. Назначение анифролумаба отметилось численно меньшим количеством обострений заболевания в пересчете на год: 0,43 против 0,64 (p=0,081).
Профиль безопасности анифролумаба выдал повышенную частоту развития опоясывающего лишая (Herpes zoster), который, всё же носил легко-умеренную степень выраженности, был исключительно кожным и проходил после антивирусной терапии.
Узнать подробности
Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2020 Jan 16;382(3):211-221. [PDF] [источник]
Впрочем, не всё так радужно: в августе 2018 года анифролумаб провалил аналогичное по дизайну клиническое исследование TULIP 1 (NCT02446912) фазы III, когда у него не получилось достичь первичной конечной точки, оформленной пропорцией участников, показавших снижение индекса активности заболевания SLEDAI-2K как минимум на 4 балла (SRI-4) вкупе с другими обязательными условиями.
Узнать подробности
Type I interferon inhibitor anifrolumab in active systemic lupus erythematosus (TULIP-1): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Rheumatol. 2019; 1: e208-e219. [PDF] [источник]
«АстраЗенека», мгновенно сориентировавшаяся, поменяла в TULIP 2 первичную конечную точку на BICLA. И, как утверждается, последующий анализ собранных в TULIP 1 данных установил непротиворечивость эффективности анифролумаба по отношению к TULIP 2, если отталкиваться от нового показателя результативности. Опять же, отрасль продолжает дискутировать, какой из показателей эффективности лечения системной красной волчанки, BICLA или SRI-4, более гармоничен: если первый требует фиксации только частичных улучшений, зато справедливых для всех органов, то второй оценивает полный ответ, но лишь для некоторых симптомов системной красной волчанки.
Узнать подробности
Anifrolumab in lupus: the promise and the caution – Author’s reply. [PDF] [источник]
Anifrolumab, a monoclonal antibody to the type I interferon receptor subunit 1, for the treatment of systemic lupus erythematosus: an overview from clinical trials. Mod Rheumatol. 2020 Sep 17;1-12. [PDF] [источник]
Efficacy of anifrolumab in systemic lupus erythematosus: a critical analysis of the TULIP trials. Lupus. 2020 Jul;29(8):1002-1003. [PDF] [источник]
Spotlight on anifrolumab and its potential for the treatment of moderate-to-severe systemic lupus erythematosus: evidence to date. [PDF] [источник]
Параллельно «АстраЗенека» проверяет пригодность анифролумаба в терапии волчаночного нефрита.
Анализ объединенного пула данных, собранных в TULIP 1 и TULIP 2, подтвердил клиническую состоятельность анифролумаба для лечения системной красной волчанки.
Узнать подробности
Early and sustained responses with anifrolumab treatment in patients with active systemic lupus erythematosus (SLE) in 2 phase 3 trials. [PDF] [источник]
Efficacy of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus: patient subgroup analysis of BICLA response in 2 phase 3 trials. [PDF] [источник]
Flare assessments in patients with active systemic lupus erythematosus treated with anifrolumab in 2 phase 3 trials. [PDF] [источник]
Ценеримод
Швейцарская «Айдорсиа фармасьютикалс» (Idorsia Pharmaceuticals), запущенная основателями «Актелион фармасьютикалс» (Actelion Pharmaceuticals), после того как ее в 2018 году купила «Джонсон энд Джонсон» за внушительных 30 млрд долларов наличными, сообщила об успехах экспериментального ценеримода (cenerimod).
Молекула, прошедшая клиническое испытание NCT02472795 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), среди взрослых пациентов (n=67) с легко-умеренной системной красной волчанкой, по прошествии 12-недельного периода ежедневной терапии засвидетельствовала дозозависимое снижение абсолютного количества лимфоцитов (p<0,001). Наивысшая 4-мг доза ценеримода обеспечила уменьшение концентрации аутоантител к двухспиральной ДНК (dsDNA) на 28,8 ед/мл (p=0,0146) и улучшение индекса активности системной красной волчанки SLEDAI-2K на 2,42 балла (p=0,0306). Следует понимать, что относительно высокая интенсивность ответов в группе плацебо может быть обусловлена применением нестандартных пациентских опросников.
Узнать подробности
First use of cenerimod, a selective S1P1 receptor modulator, for the treatment of SLE: a double-blind, randomised, placebo-controlled, proof-of-concept study. Lupus Sci Med. 2019; 6(1): e000354. [PDF] [источник]
Ценеримод (cenerimod) представляет собой пероральный избирательный агонист сфингозин-1-фосфатных рецепторов подтипа 1 (S1PR1). Ценеримод, связываясь с S1PR1 на поверхности T- и B-лимфоцитов, приводит к интернализации первого, тем самым последние теряют способность считывать градиент сфингозин-1-фосфата (S1P), циркулирующего в периферической крови, и перестают мигрировать из лимфоузлов в направлении высокой концентрации S1P. Ценеримод, сдерживая выход лимфоцитов из вторичных лимфоидных органов, не дает им мигрировать к местам воспаления.
Эффективность S1P-модулирования доказана на примере лекарственных средств, применяемых в терапии рассеянного склероза, таких как «Гилениа» (Gilenya, финголимод) и «Майзент» (Mayzent, сипонимод), а также грядущих озанимода (ozanimod) и понесимода (ponesimod). Что важно, ценеримод не приводит к расхожим для данной группы препаратов побочным эффектам вроде индуцирования бронхоспазма и вазоконстрикции.
Телитацицепт
Китайская «Римиджин» (RemeGen), входящая в состав «Яньтай Жунчан фармасьютикал» (Yantai Rongchang Pharmaceutical), уведомила о благоприятных исходах клинического испытания APRIL (NCT02885610) фазы IIb (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового) экспериментального телитацицепта (telitacicept). Взрослым пациентам (n=249) с умеренно-тяжелой системной красной волчанкой на протяжении 48 недель еженедельно подкожно назначали препарат-кандидат (80, 160 или 240 мг) либо плацебо — на фоне стандартной терапии. Первичная конечная точка была установлена пропорцией участников, отметившихся снижением индекса активности заболевания SELENA-SLEDAI как минимум на 4 балла (SRI-4) вкупе с другими обязательными условиями.
В группе телитацицепта зафиксирован статистически значимый выход к показателю SRI-4 для всех доз препарата-кандидата: 71,0% пациентов (p<0,0001), 68,3% (p=0,0001) и 75,8% (p<0,0001) — против 33,9% в контрольной группе. При этом существенно большее число больных показали уменьшение SELENA-SLEDAI на 4 и больше баллов: 75,8% (p=0,003), 77,8% (p=0,001) и 79,0% (p<0,001) — против 50,0% среди получавших плацебо.
Телитацицепт (telitacicept, RC18) — рекомбинантный гибридный белок, состоящий из внеклеточного домена рецептора трансмембранного активатора и партнера кальциевого модулятора и лиганда циклофилина (TACI) и Fc-домена иммуноглобулина IgG человека. Телитацицепт, нейтрализуя BAFF и индуцирующий пролиферацию лиганд (APRIL), подавляет развитие и выживаемость зрелых B-клеток, тем самым препятствуя образованию аутоантител, что является основополагающим в патофизиологии аутоиммунных воспалительных заболеваний.
Телитацицепт проходит параллельную проверку в терапии множества других аутоиммунных патологий: ревматоидного артрита, нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством, рассеянного склероза, IgA-нефропатии (болезнь Берже), миастении гравис, синдрома Шегрена.
Ригеримод
Британская «Имьюфарма» (ImmuPharma) продолжает верить в силу экспериментального иммуномодулятора «Люпузор» (Lupuzor, ригеримод), над которым трудится уже свыше полутора десятков лет. Результаты, однако, не столь очевидны.
52-недельное клиническое испытание LUPUZOR (NCT02504645) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) не выявило статистически значимой разницы с плацебо (p=0,2631) в отношении улучшения индекса активности системной красной волчанки SRI-4 — как утверждается, ввиду чрезмерно высокого ответа в контрольной группе. Хотя среди пациентов с аутоантителами против dsDNA ригеримод продемонстрировал явное превосходство (p=0,0967). Дальнейший анализ собранных данных вскрыл, что в европейской популяции больных с dsDNA-аутоантителами «Люпузор» статистически значимо обошел плацебо (p=0,0218). Дополнительная проверка подтвердила как безопасность, так и эффективность ригеримода, назначаемого подкожно раз в четыре недели на фоне стандартного лечения.
Ригеримод (rigerimod, IPP-201101, P140) — полипептид, соответствующий последовательности 131–151 малого ядерного нуклеопротеина и компонента сплайсосомы snRNP70 с фосфорилированным серином в позиции 140. Механизм действия ригеримода до конца не ясен, но, есть мнение, что он выступает иммуномодулятором: путем связывания с главным комплексом гистосовместимости (MHC) класса II осуществляется подавление T-клеточной реактивности с сопутствующим восстановлением иммунной толерантности. Не исключено, одним из центральных эффектов ригеримода является аутофагия: лекарственное соединение вмешивается в сигнальный путь лизосомальной деградации, вызывая нестабильность MHCII-молекул, которые должны презентировать эндогенные антигены аутореактивным T-клеткам; при этом работа нормальных лимфоцитов не затрагивается. На мышиных моделях показано, что ригеримод сдерживает протеинурию, васкулит и дерматит, препятствует выработке аутоантител против dsDNA.
Устекинумаб
«Янссен» (Janssen), принадлежащая «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), сделала ставку на «Стелара» (Stelara, устекинумаб), уже разрешенный в терапии бляшечного псориаза, псориатического артрита, болезни Крона, неспецифического язвенного колита.
В клиническом испытании NCT02349061 фазы II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном) среди взрослых пациентов (n=102) с умеренно-тяжелой системной красной волчанкой назначение устекинумаба поверх стандартной терапии привело к тому, что по истечении 24 недель 62% участников добрались до показателя SRI-4 — против 33% больных в контрольной группе (p=0,006). Указанное достижение сохранилось по прошествии 48 недель у 63,3% участников, получавших устекинумаб.
Узнать подробности
Efficacy and safety of ustekinumab, an IL-12 and IL-23 inhibitor, in patients with active systemic lupus erythematosus: results of a multicentre, double-blind, phase 2, randomised, controlled study. Lancet. 2018 Oct 13;392(10155):1330-1339. [PDF] [источник]
Maintenance of Efficacy and Safety of Ustekinumab Through One Year in a Phase II Multicenter, Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Crossover Trial of Patients With Active Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2020 May;72(5):761-768. [PDF] [источник]
Энтузиазм следует умерить до подведения итогов продолжающегося клинического исследования NCT03517722 фазы III, поскольку чрезвычайно гетерогенная природа волчанки зачастую не оставляет шансов на успех в ходе завершающей проверки.
Устекинумаб (ustekinumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, которое связывается с белковой p40-субъединицей, общей для интерлейкина 12 (IL-12) и интерлейкина 23 (IL-23). Считается, что оба этих цитокина вовлечены в патогенез системной красной волчанки: IL-12 необходим для клеточного развития T-хелперов типа 1 (Th1) и фолликулярных T-хелперов (TFH), а также цитотоксической T-клеточной активации и функционирования, а IL-23 отвечает за экспансию и выживаемость патогенных Th17 и других клеток, продуцирующих интерлейкин 17 (IL-17), который промотирует воспаление в тканях.
