«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Системная красная волчанка: новые высокоэффективные препараты на горизонте

Полвека кряду это аутоиммунное заболевание оставалось без специфической фармакотерапии.

Изображение: Daniel Schreurs/Dreamstime.

Несмотря на множество проведенных клинических испытаний экспериментальной терапии системной красной волчанки, только одно таргетное лекарственное средство, белимумаб (belimumab), смогло за минувшие 60 лет добиться регуляторного одобрения. Разработка новых препаратов связана с рядом проблемных факторов, включающих вопросы к протоколам клинических исследований и гетерогенность пациентской популяции. Особенно удручает нехватка достоверных показателей эффективности лечения.

Так, для системной красной волчанки не предложено ни надежного золотого стандарта измерения активности заболевания, ни унифицированного способа оценки ответа на терапию. Фактически разработка лекарств движется быстрее, чем разработка методов анализа их эффективности. Зачастую фармкомпаниям приходится внедрять собственные конечные точки результативности лечения, являющиеся, впрочем, модификациями хорошо известных инструментов, и потому существует весомый риск, что какой-либо препарат-кандидат, который в действительности работает, не уложится в существующие каноны регуляторов ввиду негибкости их парадигм одобрения новых медикаментов.

В минувшем 2018 году из восьми препаратов-кандидатов, дошедших до клинических испытаний фазы II или III, лишь одному удалось показать статистически значимую эффективность терапии системной красной волчанки. «Олумиант» (Olumiant, барицитиниб) — пероральный ингибитор Янус-киназ 1 и 2 (JAK1 и JAK2) авторства «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Инсайт» (Incyte), уже одобренный при умеренно-тяжелом ревматоидном артрите, — продемонстрировал улучшение признаков и симптомов заболевания, однако только в наивысшей 4-мг дозе, которой сопутствовали отрицательные побочные реакции: серьезные инфекции, нейтропения, ухудшение липидных параметров, рост сывороточной креатинфосфокиназы. Пока неизвестно, насколько польза перевешивает риски.

Тем не менее фармотрасль вплотную подошла к тому, чтобы предложить новые и весьма эффективные лекарственные препараты против системной красной волчанки. Рассмотрим некоторые из них.

Системная красная волчанка: новые высокоэффективные препараты на горизонте
Таргетные биологические препараты против системной красной волчанки. Изображение: F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):970.

 

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (SLE) — хроническое гетерогенное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся наличием аутоантител против ядерных антигенов, ремиссиями и обострениями, а также чрезвычайно изменчивыми клинической картиной, течением болезни и ее прогнозом. Патология может поражать почти любой орган, включая почки, кожу, опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистую систему, центральную и периферическую нервную систему, кровь. Заболеванию чаще подвержены женщины. Причина остается неизвестной: считается, что развитию системной красной волчанки способствует потеря аутотолерантности, приводящая к аутоиммунным реакциям, у генетически предрасположенных лиц после воздействия определенных факторов окружающей среды в условиях иммунологической и гормональной нестабильности.

Терапия системной красной волчанки направлена на минимизацию органных повреждений, предотвращение обострений в периоды стабильности, оптимизацию качества жизни пациентов. Среди назначаемых препаратов: противомалярийные (гидроксихлорохин), глюкокортикостероиды (преднизон/преднизолон, метилпреднизолон), иммуномодуляторы и иммуносупрессанты (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид).

Если нет ответа на первую линию терапию, применяют «Бенлиста» (Benlysta, белимумаб) — одобренное в марте 2011 года моноклональное антитело разработки «Хьюман джиноум сайенсиз» (Human Genome Sciences) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), блокирующее связывание растворимого фактора активации B-лимфоцитов (BAFF), также известного как стимулятор B-лимфоцитов (BLyS), со своими рецепторами на B-клетках, что приводит к подавлению выживаемости последних, включая патологические аутореактивные, и сдерживает дифференцировку B-клеток в продуцирующие иммуноглобулины плазматические клетки. Вне инструкции используют «Ритуксан»/«Мабтеру» (Rituximab/MabThera, ритуксимаб).

К слову, «Бенлиста» добился положительного регуляторного вердикта без оглядки на провал одного из регистрационных клинических исследований — так велика потребность в новых способах лечения волчанки. Но выход на фактически пустой рынок не всегда означает коммерческий успех: к примеру, в 2018 году, то есть после семи полных лет нахождения в продаже, белимумаб заработал 473 млн фунтов (629 млн долларов). Хотя на момент дебюта препарата предсказывалось, что в 2016 году его реализация достигнет внушительных 2,8 млрд долларов. Сейчас, когда с июля 2017 года «Бенлиста» доступен в рецептуре подкожного автоинъектора, спрос на него к 2023 году должен, согласно отраслевым прогнозам, наконец-то перейти бестселлерную отметку в 1 млрд долларов.

 

Анифролумаб

«АстраЗенека» (AstraZeneca) раскрыла результаты опорных клинических испытаний экспериментального анифролумаба (anifrolumab), проверенного в терапии умеренно-тяжелой системной красной волчанки. Положительные итоги позволяют надеяться, что препарат, регистрационное досье которого будет отправлено во второй половине 2020 года, появится на рынке не позднее 2021-го, став вторым за минувшие 60 лет новым лекарственным средством, эффективно справляющимся с этим заболеванием.

Анифролумаб (anifrolumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, связывающее субъединицу 1 интерферонового рецептора типа I (IFNAR1), и тем самым, в отличие от множества антител только против интерферона альфа (IFN-α), блокирующее все интерфероны типа I, включая IFN-α, интерферон бета (IFN-β) и интерферон омега (IFN-ω). Указанные цитокины вовлечены в воспалительные сигнальные пути. Приблизительно 60–80% пациентов с системной красной волчанкой характеризуются усиленным профилем экспрессии генов, регулирующих интерфероны типа I, что напрямую коррелирует с активностью заболевания.

Клинические исследования TULIP 2 (NCT02446899) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=365) с активной умеренно-тяжелой системной красной волчанкой с наличием аутоантител. Участники получали стандартное лечение. Каждые четыре недели внутривенно назначали анифролумаб в дозе 300 мг или плацебо. Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, по истечении 52 недель терапии показавших ответ, установленный композитным показателем на базе индекса Британской группы по изучению системной красной волчанки (BICLA).

В группе анифролумаба к первичной конечной точке вышли 47,8% пациентов против 31,5% в группе плацебо, что оказалась статистически и клинически значимым (p=0,001). Анифролумаб также обеспечил статистически значимое расхождение с контрольной группой в отношении ряда вторичных конечных точек, включая уменьшение необходимости применения пероральных кортикостероидов (p=0,014) и снижение индекса распространенности и степени тяжести кожной красной волчанки (CLASI) [p=0,039]. Назначение анифролумаба отметилось численно меньшим количеством обострений заболевания в пересчете на год: 0,43 против 0,64 (p=0,081).

Профиль безопасности анифролумаба выдал повышенную частоту развития опоясывающего лишая (Herpes zoster), который, всё же носил легко-умеренную степень выраженности, был исключительно кожным и проходил после антивирусной терапии.

Впрочем, не всё так радужно: в августе 2018 года анифролумаб провалил аналогичные по дизайну клинические исследования TULIP 1 (NCT02446912) фазы III, когда у него не получилось достичь первичной конечной точки, оформленной пропорцией участников, показавших снижение индекса активности заболевания SLEDAI-2K как минимум на 4 балла (SRI-4) вкупе с другими обязательными условиями.

«АстраЗенека», мгновенно сориентировавшаяся, поменяла в TULIP 2 первичную конечную точку на BICLA. И, как утверждается, последующий анализ собранных в TULIP 1 данных установил непротиворечивость эффективности анифролумаба по отношению к TULIP 2, если отталкиваться от нового показателя результативности. Опять же, отрасль продолжает дискутировать, какой из показателей эффективности лечения системной красной волчанки, BICLA или SRI-4, более гармоничен: если первый требует фиксации только частичных улучшений, зато справедливых для всех органов, то второй оценивает полный ответ, но лишь для некоторых симптомов системной красной волчанки.

Параллельно «АстраЗенека» проверяет пригодность анифролумаба в терапии волчаночного нефрита.

 

Ценеримод

Швейцарская «Идорсиа фармасьютикалс» (Idorsia Pharmaceuticals), запущенная основателями «Актелион фармасьютикалс» (Actelion Pharmaceuticals), после того как ее в 2018 году купила «Джонсон энд Джонсон» за внушительных 30 млрд долларов наличными, сообщила об успехах экспериментального ценеримода (cenerimod).

Молекула, прошедшая клинические испытания NCT02472795 фазы II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные), среди взрослых пациентов (n=67) с легко-умеренной системной красной волчанкой, по прошествии 12-недельного периода ежедневной терапии засвидетельствовала дозозависимое снижение абсолютного количества лимфоцитов (p<0,001). Наивысшая 4-мг доза ценеримода обеспечила уменьшение концентрации аутоантител против двухцепочечной ДНК (dsDNA) на 28,8 ед/мл (p=0,0146) и улучшение индекса активности системной красной волчанки SLEDAI-2K на 2,42 балла (p=0,0306). Следует понимать, что относительно высокая интенсивность ответов в группе плацебо может быть обусловлена применением нестандартных пациентских опросников.

Ценеримод (cenerimod) представляет собой пероральный избирательный агонист сфингозин-1-фосфатных рецепторов подтипа 1 (S1PR1). Ценеримод, связываясь с S1PR1 на поверхности T- и B-лимфоцитов, приводит к интернализации первого, тем самым последние теряют способность считывать градиент сфингозин-1-фосфата (S1P), циркулирующего в периферической крови, и перестают мигрировать из лимфоузлов в направлении высокой концентрации S1P. Ценеримод, сдерживая выход лимфоцитов из вторичных лимфоидных органов, не дает им мигрировать к местам воспаления.

Эффективность S1P-модулирования доказана на примере лекарственных средств, применяемых в терапии рассеянного склероза, таких как «Гилениа» (Gilenya, финголимод) и «Майзент» (Mayzent, сипонимод), а также грядущих озанимода (ozanimod) и понесимода (ponesimod). Что важно, ценеримод не приводит к расхожим для данной группы препаратов побочным эффектам вроде индуцирования бронхоспазма и вазоконстрикции.

 

Телитацицепт

Китайская «Римиджин» (RemeGen), входящая в состав «Яньтай Жунчан фармасьютикал» (Yantai Rongchang Pharmaceutical), уведомила о благоприятных исходах клинических испытаний APRIL (NCT02885610) фазы IIb (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых) экспериментального телитацицепта (telitacicept). Взрослым пациентам (n=249) с умеренно-тяжелой системной красной волчанкой на протяжении 48 недель еженедельно подкожно назначали препарат-кандидат (80, 160 или 240 мг) либо плацебо — на фоне стандартной терапии. Первичная конечная точка была установлена пропорцией участников, отметившихся снижением индекса активности заболевания SELENA-SLEDAI как минимум на 4 балла (SRI-4) вкупе с другими обязательными условиями.

В группе телитацицепта зафиксирован статистически значимый выход к показателю SRI-4 для всех доз препарата-кандидата: 71,0% пациентов (p<0,0001), 68,3% (p=0,0001) и 75,8% (p<0,0001) — против 33,9% в контрольной группе. При этом существенно большее число больных показали уменьшение SELENA-SLEDAI на 4 и больше баллов: 75,8% (p=0,003), 77,8% (p=0,001) и 79,0% (p<0,001) — против 50,0% среди получавших плацебо.

Телитацицепт (telitacicept, RC18) — рекомбинантный гибридный белок, состоящий из внеклеточного домена рецептора трансмембранного активатора и партнера кальциевого модулятора и лиганда циклофилина (TACI) и Fc-домена иммуноглобулина IgG человека. Телитацицепт, нейтрализуя BAFF и индуцирующий пролиферацию лиганд (APRIL), подавляет развитие и выживаемость зрелых B-клеток, тем самым препятствуя образованию аутоантител, что является основополагающим в патофизиологии аутоиммунных воспалительных заболеваний.

Телитацицепт проходит параллельную проверку в терапии множества других аутоиммунных патологий: ревматоидного артрита, нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством, рассеянного склероза, IgA-нефропатии (болезнь Берже), миастении гравис, синдрома Шегрена.

 

Ригеримод

Британская «Имьюфарма» (ImmuPharma) продолжает верить в силу экспериментального иммуномодулятора «Люпузор» (Lupuzor, ригеримод), над которым трудится уже свыше полутора десятков лет. Результаты, однако, не столь очевидны.

52-недельные клинические испытания NCT02504645 фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) не выявили статистически значимой разницы с плацебо (p=0,2631) в отношении улучшения индекса активности системной красной волчанки SRI-4 — как утверждается, ввиду чрезмерно высокого ответа в контрольной группе. Хотя среди пациентов с аутоантителами против dsDNA ригеримод продемонстрировал явное превосходство (p=0,0967). Дальнейший анализ собранных данных вскрыл, что в европейской популяции больных с dsDNA-аутоантителами «Люпузор» статистически значимо обошел плацебо (p=0,0218). Дополнительная проверка подтвердила как безопасность, так и эффективность ригеримода, назначаемого подкожно раз в четыре недели на фоне стандартного лечения.

Ригеримод (rigerimod, IPP-201101, P140) — полипептид, соответствующий последовательности 131–151 малого ядерного нуклеопротеина и компонента сплайсосомы snRNP70 с фосфорилированным серином в позиции 140. Механизм действия ригеримода до конца не ясен, но, есть мнение, что он выступает иммуномодулятором: путем связывания с главным комплексом гистосовместимости (MHC) класса II осуществляется подавление T-клеточной реактивности с сопутствующим восстановлением иммунной толерантности. Не исключено, одним из центральных эффектов ригеримода является аутофагия: лекарственное соединение вмешивается в сигнальный путь лизосомальной деградации, вызывая нестабильность MHCII-молекул, которые должны презентировать эндогенные антигены аутореактивным T-клеткам; при этом работа нормальных лимфоцитов не затрагивается. На мышиных моделях показано, что ригеримод сдерживает протеинурию, васкулит и дерматит, препятствует выработке аутоантител против dsDNA.

 

Устекинумаб

«Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) сделала ставку на «Стелара» (Stelara, устекинумаб), уже разрешенный в терапии бляшечного псориаза, псориатического артрита, болезни Крона, неспецифического язвенного колита.

В клинических испытаниях NCT02349061 фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=102) с умеренно-тяжелой системной красной волчанкой назначение устекинумаба поверх стандартной терапии привело к тому, что по истечении 24 недель 62% участников достигли показателя SRI-4 против 33% в контрольной группе (p=0,006). Энтузиазм следует умерить до подведения итогов продолжающихся клинических исследований NCT03517722 фазы III, поскольку чрезвычайно гетерогенная природа волчанки зачастую не оставляет шансов на успех в ходе завершающей проверки.

Устекинумаб (ustekinumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, которое связывается с белковой p40-субъединицей, общей для интерлейкина 12 (IL-12) и интерлейкина 23 (IL-23). Считается, что оба этих цитокина вовлечены в патогенез системной красной волчанки: IL-12 необходим для клеточного развития T-хелперов типа 1 (Th1) и фолликулярных T-хелперов (TFH), а также цитотоксической T-клеточной активации и функционирования, а IL-23 отвечает за экспансию и выживаемость патогенных Th17 и других клеток, продуцирующих интерлейкин 17 (IL-17), который промотирует воспаление в тканях.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ