Главное
«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) расширила список показаний лекарственного препарата «Зеюла» (Zejula, нирапариб), который получил одобрение со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на применение в качестве поддерживающей монотерапии взрослых пациентов с распространенным эпителиальным раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным раком брюшины, причем вне зависимости от статуса биомаркеров, — после того как заболевание показало полный или частичный ответ на первоочередную платиносодержащую химиотерапию.
Рак яичников стоит на восьмом месте в списке самых распространенных причин онкологических смертей среди женщин. Стандартная терапия впервые диагностированного распространенного эпителиального рака яичников предполагает хирургическую циторедукцию и системную химиотерапию комбинацией платиносодержащих и таксановых препаратов. Увы, до 85% пациентов сталкиваются с рецидивом заболевания. Таким больным назначают «Авастин» (Avastin, бевацизумаб), блокатор фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A), но его использование ограничено соображениями безопасности и недостаточностью клинических данных применения среди прошедших неоадъювантную химиотерапию.
Пятилетний показатель выживаемости при распространенном раке яичников не превышает 50%. Вот почему так важно обеспечивать пациентов надлежащим таргетным лечением в рамках поддерживающей терапии после успешной перволинейной химиотерапии — вместо того, чтобы придерживаться тактики активного наблюдения, выжидая момента прогрессирования заболевания. До сего момента при данном показании применялся «Линпарза» (Lynparza, олапариб): этот ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) весьма неплохо отсрочивает время до прогрессирования. Однако олапариб дозволен лишь при наличии вредных генеративных или соматических мутаций BRCA-генов. А таких пациентов насчитывается не более чем 20%.
«Зеюла», подходящий для всех PARP-ингибитор, открыл новый этап в клинической практике, связанной с поддерживающей терапией распространенного рака яичников. Отсутствие необходимости проводить тестирование опухолей на биомаркеры — весьма важное достижение, ведь подобная диагностика, специфичная для любого таргетного лекарственного препарата, является сильным сдерживающим фактором для масштабного внедрения. Не исключено, именно отбор подходящих для лечения пациентов является самым большим препятствием для более широкого назначения PARP-ингибиторов.
Подробности
Нирапариб (niraparib), разработанный «Тисаро» (Tesaro), которую впоследствии купила «ГлаксоСмитКляйн», представляет собой пероральный ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP), включая PARP1 и PARP2, — ферментов, необходимых для репарации одноцепочечных разрывов цепи ДНК как в здоровых, так и опухолевых клетках. Механизм действия нирапариба укладывается в концепцию синтетической летальности.
Если упрощенно, подавление PARP нирапарибом результирует накоплением в опухолевых клетках более серьезных двухцепочечных разрывов ДНК, поскольку отключается возможность репарации одноцепочечных разрывов. Да, в клетках есть гены, отвечающие за репарацию двухцепочечных разрывов, однако если таковые, например BRCA1 или BRCA2, уже мутировали, то нет возможности организовать репарацию посредством стандартной гомологичной рекомбинации. В итоге восстановление протекает альтернативными путями, например, негомологичным соединением концов. Это сопровождается появлением большого количества ошибок, увеличивающих геномную нестабильность, которая, достигая критического уровня, приводит к гибели опухолевых клеток.
Недостаточность гомологичной рекомбинации (HRD) опухолевых клеток свидетельствует о нарушении сигнального пути гомологичной рекомбинации (ввиду генетических мутаций или альтераций), что приводит к невозможности эффективного восстановления повреждений ДНК. Такие клетки являются более чувствительными к назначению ДНК-повреждающих лекарственных средств, включая платиносодержащие химиопрепараты или PARP-ингибиторы.
В ходе клинического изучения «Зеюлы» HRD-положительный статус опухолей ставился при либо наличии вредной мутации генов BRCA1/BRCA2, либо минимальном балле 42 в тесте myChoice, либо совпадении обоих признаков. Тест myChoice, композитный балл в котором варьирует от 1 до 100 (высокий балл указывает на большое число геномных нарушений), отражает геномную нестабильность (GIS), под которой понимается алгоритмическое измерение утраты гетерозиготности (LOH), теломерного аллельного дисбаланса (TAI) и масштабного состояния транзиции (LST).
Регуляторный вердикт отталкивался от результатов клинических исследований PRIMA (NCT02655016) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), которые охватили взрослых женщин (n=733) с гистологически подтвержденным распространенным (стадия III или IV) высокозлокачественным преимущественно серозным или эндометриоидным раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным раком брюшины. Испытуемые уже должны были пройти первоочередную платиносодержащую химиотерапию (неоадъювантную или адъювантную) и показать полный или частичный ответ на нее. При этом уровень ракового антигена 125 (CA-125) должен был прийти в норму или снизиться минимум на 90%.
К исследованиям допускались все пациенты с заболеванием на стадии IV, вне зависимости от его остаточности, после первичной или интервальной циторедукции. При стадии III требовалось наличие видимого резидуального заболевания после первичной хирургии. Были также включены пациенты с неоперабельным заболеванием на стадии III или IV.
Среди основных исключающих критериев: муцинозный или светлоклеточный эпителиальный рак яичников, карциносаркома или недифференцированный рак яичников; свыше двух циторедуктивных хирургий; использование бевацизумаба для поддерживающей терапии; предшествовавшее применение PARP-ингибиторов.
Пациентская популяция оказалась следующей: медианный возраст 62 года (32–85); заболевание на стадии III было у 65% участников и на стадии IV — у 35%; неоадъювантную химиотерапию прошли 67% испытуемых; полный ответ на первоочередную платиносодержащую химиотерапию показали 69% больных.
По прошествии наблюдений в течение медианных 13,8 месяца (<1,0 — 28,0) медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 13,8 месяца в группе нирапариба и 8,2 месяца в группе плацебо. Таким образом, назначение «Зеюлы» на 38% снизило риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода, если сравнивать с плацебо (отношение рисков [HR] 0,62 [95% ДИ: 0,50–0,76]; p<0,001).
Среди пациентов, опухоли которых характеризовались недостаточностью гомологичной рекомбинации (HRD), показатель PFS вышел к медианным 21,9 месяца против 10,4 месяца: нирапариб снизил указанный риск на 57% и удвоил период безрецидивной выживаемости (HR 0,43 [95% ДИ: 0,31–0,59]; p<0,001).
Стратификация результатов в HRD-положительной подгруппе по наличию или отсутствию BRCA-мутаций установила, что применение «Зеюлы» вывело медиану PFS к 22,1 и 19,6 месяца — против 10,9 и 8,2 месяца в группе плацебо: HR 0,40 (95% ДИ: 0,27–0,62) и HR 0,50 (95% ДИ: 0,31–0,83).
Что касается исходов среди пациентов, опухоли которых характеризовались достаточностью гомологичной рекомбинации и отсутствием вредных BRCA-мутаций, то есть среди самых трудных больных, назначение нирапариба обеспечило медиану PFS и 24-месячную вероятность OS в пределах 8,1 месяца и 81% — против 5,4 месяца и 59% в группе плацебо: HR 0,68 (95% ДИ: 0,49–0,94) и HR 0,51 (95% ДИ: 0,27–0,97).
Согласно промежуточному анализу, медиана общей выживаемости (OS) еще не зафиксировалась (готовность данных на 10,8%), но уже наметилась явная тенденция на ее продление. Так, вероятность выживания на протяжении 24 месяцев составила 84% при терапии нирапарибом — против 77% в контрольной группе (HR 0,70 [95% ДИ: 0,44–1,11]). В когорте с HRD-положительными опухолями эта частота определилась на уровне 91% против 85% (HR 0,61 [95% ДИ: 0,27–1,39]).
Профиль безопасности нирапариба характеризуется нарушениями со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопенией, анемией, нейтропенией, лейкопенией. Среди наиболее распространенных побочных реакций: тошнота, запор, рвота, усталость, снижение аппетита, головная боль, головокружение, бессонница, диспноэ, артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность.
Тем временем «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), продвигающие «Линпарзу», пробуют сделать его таким же универсально подходящим для всех пациентов, как это удалось «Зеюле». Для этого была осуществлена успешная проверка сочетания олапариба с бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии распространенного рака яичников. Следует понимать, однако, «Авастин» мало того что местами токсичен, но и требует внутривенных инфузий.
Клинические исследования PAOLA-1 (NCT02477644) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) привлекли взрослых пациентов (n=806) с вышеуказанным заболеванием, которые ответили на перволинейную платиносодержащую химиотерапию с добавлением бевацизумаба. Экспериментальная группа получала «Линпарзу» с «Авастином», контрольная — только последний.
По прошествии медианных 22,9 месяца наблюдений медиана PFS составила 22,1 месяца в группе комбинированной поддерживающей терапии — против 16,6 месяца в контрольной. Сочетание олапариба с бевацизумабом на 41% снизило риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода (HR 0,59 [95% ДИ: 0,49–0,72]; p<0,0001).
При наличии вредных BRCA-мутаций медиана PFS результировала на уровне 37,2 месяца против 21,7 месяца (HR 0,31 [95% ДИ: 0,20–0,47]), при их отсутствии — 18,9 месяца против 16,0 месяца (HR 0,71 [95% ДИ: 0,58–0,88]).
В более широкой популяции пациентов — с HRD-положительными опухолями, включая BRCA-мутантные, — медиана PFS вышла к 37,2 месяца против 17,7 месяца (HR 0,33 [95% ДИ: 0,25–0,45]). При HRD-положительном опухолевом статусе, но без BRCA-мутаций данный показатель остановился на 28,1 месяца против 16,6 месяца (HR 0,43 [95% ДИ: 0,28–0,66]).
Наконец, отсутствие недостаточности гомологичной рекомбинации не привело к существенному расхождению медианы PFS, которая оказалось равной 16,9 месяца против 16,0 месяца (HR 0,92 [95% ДИ: 0,72–1,17]).
Если сравнить исходы для самой сложной группы пациентов, опухоли которых в целом не несут достаточных HRD-точек приложения PARP-ингибиторов, выбор складывается в пользу «Зеюлы». И связано это, похоже, с фармакологическими особенностями нирапариба, который располагает втрое-вчетверо более высокой проникающей в ткани способностью, нежели олапариб. Есть мнение, что HRD-отрицательный опухолевый статус, как признак вполне себе функциональной гомологичной рекомбинации, требует для срабатывания PARP-ингибиторов их повышенных концентраций в опухолевых тканях.
Сейчас на мировом рынке присутствуют четыре PARP-ингибитора (в хронологическом порядке): «Линпарза» (Lynparza, олапариб), «Рубрака» (Rubraca, рукапариб), «Зеюла» (Zejula, нирапариб) и «Талзенна» / «Талценна» (Talzenna / Talcenna, талазопариб). Все они характеризуются различными фармакологическими профилями, на базе которых, впрочем, нельзя прогнозировать клиническую эффективность. Каждый из препаратов этого класса требует отдельной клинической проверки. Терапевтическую результативность одного PARP-ингибитора нельзя экстраполировать на другие.
