«Дарзалекс Фаспро»: крутое обновление популярного «Дарзалекса»

Главное

«Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), предложила «Дарзалекс Фаспро» (Darzalex Faspro, даратумумаб + гиалуронидаза) — новую рецептуру популярного лекарственного препарата, широко применяемого в терапии множественной миеломы. «Дарзалекс Фаспро» представляет собой подкожно вводимую версию «Дарзалекса» (Darzalex, даратумумаб), который традиционно применяется в виде внутривенных инфузий. Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Ключевое преимущество «Дарзалекса Фаспро» заключено во времени, которое требуется на его инъекции: препарат, назначаемый подкожно в область живота, вводится за три–пять минут. Оригинальный «Дарзалекс» требует многочасового нахождения под капельницей. Поскольку терапия множественной миеломы является по сути хронической, весь цикл лечения включает многие десятки процедур применения даратумумаба, что весьма изнурительно для пациента и обременительно для госпитальных учреждений.

«Дарзалекс Фаспро» характеризуется сниженной частотой побочных реакций, связанных со системным внутривенным введением даратумумаба: с таковыми негативными явлениями, если сравнивать с «Дарзалексом», сталкиваются почти на две трети меньше пациентов: 13% против 34%.

 

Подробности

Технологическая база, позволившая даратумумабу превратиться из внутривенного в подкожный препарат, опирается на платформу ENHANZE лекарственной доставки, разработанную «Хелозайм терапьютикс» (Halozyme Therapeutics).

В основе ENHANZE лежит рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), снимающая традиционные ограничения объемов биологических препаратов, вводимых подкожно. Гиалуроновая кислота (гиалуронан), являясь крупным линейным полисахаридом и будучи расхожим компонентом нормальных тканей, энергично связывает воду и формирует гелевую подушку в подкожном слое, тем самым создавая существенное препятствие для свободного потока жидкостей, лимитирующее объем подкожных инъекций лекарственных веществ. Технология ENHANZE за счет временной и локальной деполимеризации гиалуронана во внеклеточном матриксе усиливает дисперсию и абсорбцию препаратов. Тканевое время полувыведения rHuPH20 не превышает 15 минут, а нормальная плотность и архитектура подкожного пространства восстанавливаются за несколько дней.

Практическое воплощение технологии ENHANZE подтверждено соответствующей трансформацией двух онкологических медикаментов «Рош» (Roche) — «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб) и «Ритуксана»/«Мабтеры» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб), — которые, будучи реализованными препаратами «Герцептин Хайлекта» (Herceptin Hylecta) и «Ритуксан Хайсела»/«Мабтера SC» (Rituxan Hycela/MabThera SC), избавили от утомительных и сложных инфузионных процедур. Примечателен выпуск подкожного «Хайкьювиа» (HyQvia, иммуноглобулин человеческий), разработанного «Баксалта» (Baxalta), ныне принадлежащей «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical), для терапии первичного иммунодефицита.

Положительный регуляторный вердикт в отношении «Дарзалекс Фаспро» отталкивался от результатов двух клинических испытаний.

Клинические исследования COLUMBA (NCT03277105) фазы III (рандомизированные, открытые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=522) с множественной миеломой, либо ранее проходившей не менее трех линий терапии, в том числе протеасомным ингибитором и иммуномодулятором, либо рефрактерной к указанным классам лекарственных средств. Участникам назначали даратумумаб в подкожной или внутривенной рецептуре.

По прошествии наблюдений в течение медианных 7,5 месяца установлено, что подкожная версия даратумумаба оказалась не хуже, чем внутривенная. Так, частота общего ответа (ORR) составила 41% против 37% (относительный риск [RR] 1,11 [95% ДИ: 0,89–1,37).

Усредненная максимальная остаточная концентрация (Ctrough), определяемая как сывороточная концентрация даратумумаба после восьми еженедельных доз, оказалась равной 593 мкг/мл против 522 мкг/мл. Соотношение геометрических средних Ctrough вышло к 107,93% (90% ДИ: 95,74–121,637): нижний предел доверительного интервала превзошел 80%, тем самым достигнув критерия не меньшей эффективности.

Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) в группе «Дарзалекса Фаспро» вышла к 5,6 месяца против 6,1 месяца в группе «Дарзалекса» (отношение рисков [HR] 0,99 [95% ДИ: 0,78–1,26]; p=0,9258). Вероятность общей выживаемости (OS) в течение шести месяцев составила 87,5% против 83,0% (HR 0,90 [95% ДИ: 0,59–1,35]; p=0,6032).

Клинические исследования PLEIADES (NCT03412565) фазы II (нерандомизированные, открытые, мультикогортные, многоцентровые, международные) привлекли взрослых пациентов (n=67 и n=65) равно как с впервые диагностированной множественной миеломой, непригодной для аутологичной трансплантации стволовых клеток, так и уже ставшей рецидивирующей и/или рефрактерной. Испытуемым назначали «Дарзалекс Фаспро» — соответственно в сочетании с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном (D-VMP) либо леналидомидом и дексаметазоном (D-Rd).

В группе прежде нелеченной множественной миеломы подкожная версия даратумумаба обеспечила ORR на уровне 88%, включая 8% строгих полных ответов (sCR), 10% полных ответов (CR), 46% очень хороших частичных ответов (VGPR) и 24% частичных ответов (PR). Если сравнивать с результативностью внутривенного даратумумаба, проверенного в клинических испытаниях ALCYONE (NCT02195479) фазы III среди 350 пациентов, исходы таковы: 91% ORR, включая 18% sCR, 25% CR, 29% VGPR и 20% PR.

В группе рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы применение «Дарзалекса Фаспро» вывело ORR к 91%, включая 6% sCR, 12% CR, 46% VGPR и 26% PR. Сравнительная эффективность «Дарзалекса», отмеченная в клинических исследованиях POLLUX (NCT02076009) фазы III среди 286 пациентов, выдала ORR на уровне 91%, включая 18% sCR, 25% CR, 32% VGPR и 17% PR.

«Дарзалекс Фаспро» поставляется во флаконах, содержащих фиксированные дозы даратумумаба и гиалуронидазы: 1800 мг и 30 тыс. ед.

«Дарзалекс Фаспро» дозволено применять при следующих пяти показаниях:

• впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, не подходящих для аутологичной трансплантации стволовых клеток:

• в сочетании с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном;

• в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном.

• рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома у пациентов, уже прошедших минимум одну линию терапии:

• в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном.

• множественная миелома у пациентов, уже прошедших минимум одну линию терапии:

• в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном.

• множественная миелома у пациентов, которые получили минимум три линии терапии, включая лекарственные препараты из группы протеасомных ингибиторов и иммуномодуляторов, либо заболевание которых рефрактерно к указанным лекарственным средствам:

• монотерапевтически.

За гранью охвата разрешенных показаний «Дарзалекса Фаспро», если сравнивать с спектром таковых для «Дарзалекса», остались:

• впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, подходящих для аутологичной трансплантации стволовых клеток:

• в сочетании с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном.

• множественная миелома у пациентов, уже прошедших минимум две линии терапии, в том числе леналидомидом и протеасомным ингибитором:

• в сочетании с помалидомидом и дексаметазоном.

Для «Джонсон энд Джонсон» важно развивать направление даратумумаба, который дебютировал в ноябре 2015 года. Да, это моноклональное антитело против CD38 неустанно подключает новые подгруппы пациентов с множественной миеломой, что отражается ростом заработка. Так, если в 2017 и 2018 гг. даратумумаб принес 1,24 и 2,03 млрд долларов, то в 2019 году сгенерировал 3,00 млрд долларов, а за первые три месяца текущего 2020-го — 937 млн долларов. Однако конкурентную обстановку назвать благоприятной нельзя.

В начале марта 2020 года «Санофи» (Sanofi) разродилась «Сарклисой» (Sarclisa, изатуксимаб) — прямым конкурентом «Дарзалекса»: это такое же моноклональное анти-CD38-антитело. Говорить о каких-либо терапевтических преимуществах изатуксимаба перед даратумумабом пока не получается, поскольку необходимо собрать больше клинических данных. Разве что его внутривенные инфузии ограничены двумя часами.

На отраслевом конвейере активно зреют иные фармакотерапевтические подходы к ведению множественной миеломы: биспецифические антитела против BCMA, конъюгаты моноклональных антител, CAR-T-препараты.

«Джонсон энд Джонсон» и датская «Дженмаб» (Genmab), оригинатор даратумумаба, трудятся над усовершенствованной версией последнего. Грядущая новинка построена на базе фирменной технологической платформы HexaBody, которая, опираясь на биологию естественных IgG-антител, индуцирует сборку последних в гексамеры после связывания с антигеном-мишенью на клеточной поверхности. Согласно доклиническим данным, HexaBody-CD38-антитело характеризуется усиленной относительно даратумумаба терапевтической эффективностью, и потому вполне себе пригодно для применения за пределами множественной миеломы, в том числе при лимфомах, лейкозах и вне онкологических показаний.

Патентная защита даратумумаба истекает в 2026 году.