«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.®

Гефапиксант: возможное лекарство против хронического кашля

Эффективность слабая, да и побочные реакции сильны.

Главное

«Мерк и Ко» (Merck & Co.) раскрыла результаты позднестадийной клинической проверки препарата-кандидата гефапиксант (gefapixant), изученного в терапии хронического кашля, характеризующегося рефрактерностью или неустановленной этиологией.

Зафиксированная эффективность лечения оказалась не настолько впечатляющей, чтобы можно было смело утверждать о безоговорочном грядущем одобрении гефапиксанта. Тем не менее «Мерк и Ко» планирует отправить собранные данные регуляторам, дабы выработать стратегию подготовки регистрационного досье на гефапиксант.

Какой-либо фармакотерапии, специфически нацеленной на избавление от персистирующего кашля, в настоящее время не существует.

 

Гефапиксант против хронического кашля: терапевтическая эффективность и безопасность

Клинические исследования COUGH-1 (NCT03449134) и COUGH-2 (NCT03449147) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) привлекли взрослых пациентов (n=2044) с хроническим кашлем — рефрактерным или неясной этиологии. Участники получали дважды в день гефапиксант в дозе 45 или 15 мг либо плацебо.

Первичная конечная точка была установлена частотой кашля за 24-часовой период по прошествии 12 и 24 недель — соответственно в первом и втором испытаниях.

Группы 45-мг дозы гефапиксанта показали снижение указанной частоты кашля, которая уменьшилась на усредненных 62% и 63% относительно исходного уровня. Если говорить о снижении относительно группы плацебо, частота кашля сократилась на статистически значимых 18,5% (p=0,041) и 14,6% (p=0,031).

Экспериментальное лечение обеспечило снижение частоты кашля сразу после пробуждения: на относительных 15,8% (p=0,022) и 17,7% (p=0,056).

Основной побочной реакцией на назначение гефапиксанта было дозозависимое изменение вкусовых ощущений легко-умеренной степени выраженности: с таковыми столкнулись 58% и 69% пациентов в COUGH-1 и COUGH-2, получавших препарат в дозе 45 мг, и 11% и 20% — в дозе 15 мг, а также 3% и 8% — в группах плацебо.

Негативные явления привели к прекращению терапии среди 15% и 20% пациентов, которым назначали 45-мг дозу гефапиксанта, 3% и 8% — 15-мг, 3% и 5% — в группах плацебо.

 

Механизм действия гефапиксанта

Согласно эпидемиологическим исследованиям, хронический кашель (кашель продолжительностью более 8 недель) встречается у 4–10% взрослого населения во всем мире. Эффективных одобренных методов лечения хронического кашля пока не предложено. Среди основных факторов риска хронического кашля у лиц, которые никогда не курили: более старший возраст, женщины, абдоминальное ожирение, профессиональная подверженность воздействию пыли или дыма, астма, желудочно-кишечный рефлюкс, синдром кашля верхних дыхательных путей, бронхоэктаз. И всё же большинство пациентов с указанными состояниями не жалуются на хронический кашель, то есть в основе его симптоматических признаков лежит какой-то отдельный патофизиологический процесс.

И хотя страдающие хроническим кашлем могут извлечь пользу от терапии сопутствующих заболеваний, он, как правило, не находит облегчения, приобретая статус рефрактерного. У некоторых больных хроническим кашлем вообще отсутствует какая-либо сопутствующая болезнь, — такой кашель относится к патологии с неясной этиологией. Здесь могут помочь, возможно, медицинские вмешательства, направленные на снижение гипервозбужденных нейронных путей, такие как морфин (morphine), габапентин (gabapentin), амитриптилин (amitriptyline), поведенческая терапия.

cough moa - Гефапиксант: возможное лекарство против хронического кашля
Предполагаемые периферические и центральные нейронные пути при рефрактерном хроническом кашле и синдроме кашлевой гиперчувствительности. Изображение: Eur Respir J. 2019 Jul 4;54(1):1900889.

Низкомолекулярный пероральный гефапиксант (gefapixant, MK‐7264, AF-219) представляет собой обратимый аллостерический антагонист рецепторов P2X3 и P2X2/3. Пуринергический рецептор P2X3 является АТФ-зависимым ионным каналом, находящимся преимущественно на периферических сенсорных нервах и экспрессирующим на волокнах, иннервирующих дыхательные пути. Рецепторы P2X3 играют, есть мнение, ключевую роль в сенсибилизации чувствительных нервов — особенно типа C (симпатических, постганглионарных, афферентных). При воспалении дыхательных путей, раздражении, механическом стрессе или повреждении выстилающие их клетки высвобождают АТФ (и другие химические стимулы) в высоких концентрациях. Связывание внеклеточного АТФ с P2X3-рецепторами на C-волокнах запускает сигнализацию, свидетельствующую о возможном повреждении, что создает потенциал действия, отражающийся кашлевым рефлексом. Гефапиксант избирательно блокирует связывание внеклеточного АТФ в P2X3-каналах, тем самым сдерживая кашель.

In vivo гефапиксант продемонстрировал эффективность, сравнимую с напроксеном (naproxen), — в моделях воспалительной и остеоартритной сенсибилизации, и габапентином — в моделях невропатической сенсибилизации.

«Мерк и Ко» обзавелась гефапиксантом после покупки «Афферент фармасьютикалс» (Afferent Pharmaceuticals) в 2016 году.

 

Гефапиксант против хронического кашля: что дальше

Гефапиксант продемонстрировал не особо впечатляющие результаты, и потому регуляторы, если вообще согласятся рассматривать его регистрационное досье, будут пристально изучать весь набор клинических данных. Опять же, разрабатываемые другими фармпроизводителями антагонисты P2X3-рецептора аналогично предоставляют скромную эффективность. Но фармкомпании не сдаются, ведь препараты этого класса легко выйдут на уровень бестселлеров.

Контрольные группы в клинических испытаниях COUGH-1 и COUGH-2 отметились весьма сильным ослаблением кашля.

Предшествовавшее клиническое испытание NCT02612610 фазы IIb показало приличное 38-процентное снижение частоты кашля относительно плацебо — после 12-недельной терапии при помощи гефапиксанта в дозе 50 мг дважды в день.

Терапевтический эффект гефапиксанта со временем, похоже, ослабевает: на эту мысль наталкивает тот факт, что результаты 6-месячных COUGH-2 оказались хуже, нежели итоги 3-месячных COUGH-1.

Профиль безопасности гефапиксанта нельзя назвать всецело приемлемым.

BLU-5937, экспериментальный антагонист P2X3-рецептора авторства канадской «Беллус хелс» (Bellus Health), в целом не справился с терапией рефрактерного хронического кашля, хотя молекула характеризуется 1500-кратной селективностью к P2X3 по отношению к P2X2/3 — у гефапиксанта этот показатель лежит в диапазоне 3–7-кратности. Провал не помешал «Беллус» запустить дополнительную клиническую проверку BLU-5937.

BAY1817080, пробный антагонист P2X3-рецептора «Байер» (Bayer), обеспечил относительное 25-процентное снижение частоты кашля — правда, лишь в 7-дневном клиническом испытании NCT03310645 фазы I/IIa, скромном по пациентскому охвату. При этом назначение BAY1817080 сопровождалось явными побочными реакциями в виде изменения вкусовых ощущений.

S-600918, прототипный антагонист P2X3-рецептора японской «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.), не вывел снижение частоты кашля к статистически значимому расхождению с плацебо — в рамках узкой клинической проверки.

НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR