«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.®

Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

мРНК-технологии обещают невероятное будущее.

Главное

«Модерна» (Moderna) раскрыла промежуточные результаты продолжающейся клинической проверки mRNA-4157 — экспериментальной противораковой мРНК-вакцины, которая создается отдельно для каждого онкологического больного и которая учитывает специфику его заболевания.

На данном этапе «Модерна» поделилась клиническими исходами пациентов с неоперабельным раком органов головы и шеи, и они оказались существенно лучше, если сравнивать со стандартным лечением.

Да, механистическое обоснование концепции персонализированных онкологических вакцин выглядит разумным и крепким: мол, они запускают доселе невиданный мощный противоопухолевый иммунный ответ, причем высокоспецифичный. Но пока шквал потенциально благотворных T-клеточных реакций не превратится в клиническую ремиссию, будущего у противораковых вакцин попросту нет. И здесь обломали зубы десятки и сотни разработчиков. Кажется, у «Модерна» получилось.

 

Персонализированная мРНК-онковакцина Moderna mRNA-4157: как она работает

mRNA-4157 представляет собой персонализированную противораковую вакцину, которая, следуя концепции прецизионной медицины, должна резко улучшить эффективность лечения онкологических заболеваний.

Из опухолей и образцов крови каждого пациента выделяют только им свойственные неоантигены — антигены, закодированные мутантными генами, специфичными для раковых клеток в данных новообразованиях. При этом в состав онковакцины входят равно как эпитопы неоантигенов, которые были обнаружены в ходе ex vivo экспериментов над иммунными клетками пациента, так и эпитопы неоантигенов из всего экзома, которые, согласно биоинформационным алгоритмам, являются прогнозируемо иммуногенными, то есть способными запустить в организме благотворные иммуностимулирующие реакции.

mrna vaccine 01 - Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работаетIn silico собирается мРНК-последовательность, кодирующая одновременно до 34 эпитопов (неоантигенный конкатемер). Далее мРНК-молекулы инкапсулируются в фирменную оболочку из липидных наночастиц (LPN), которая наделяет готовый онковакцинный препарат толерантностью, минимизирует токсичность при многократном введении, помогает укрыться от надзора иммунной системы и защититься от ферментативного распада.

После внутримышечного введения онковакцины в организм антигенпрезентирующие клетки (APC) захватывают и транслируют мРНК-инструкции с дальнейшей экспрессией соответствующих эпитопов на своей поверхности. Итогом становится индуцирование специфических иммунных ответов со стороны цитотоксических T-клеток CD8+ и T-клеток памяти CD4+.

mrna vaccine 02 - Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работаетДоставка в организм сразу целого множества опухолеспецифических антигенов (TSA) должна резко повысить вероятность успешных клинических исходов, поскольку иммунная система начинает генерировать многовекторный T-клеточный ответ на неоантигенные пептиды, которые ей были презентированы. Другими словами, иммунная система проходит «обучение», по итогам которого усиливается ее способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки.

Разработка mRNA-4157 осуществляется совместно с «Мерк и Ко» (Merck & Co.), с которой «Модерна» в конце июня 2016 года вошла в стратегическое соглашение: первая выплатила второй 200 млн долларов авансом.

 

Персонализированная мРНК-онковакцина Moderna mRNA-4157: клиническая проверка

Продолжающееся клиническое исследование KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) изучает персонализированную противораковую мРНК-вакцину mRNA-4157 в ходе лечения солидных опухолей.

mRNA-4157 тестируется монотерапевтически (n=16) или в комбинации (n=78) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). В первом случае речь идет об операбельных опухолях (уже прошедших хирургическую резекцию), во втором — неоперабельных (местнораспространенных или метастатических)

В исследование включены взрослые пациенты (n=94) с такими диагнозами, как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), меланома, уротелиальная карцинома (рак мочевого пузыря), плоскоклеточная карцинома органов головы и шеи (не индуцированная вирусом папилломы человека), а также любые злокачественные новообразования с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR): например, колоректальный рак, аденокарцинома желудка или пищевода, рак эндометрия.

Параллельно осуществляется клиническое испытание KEYNOTE-942 (NCT03897881) фазы II (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) среди взрослых пациентов (n=150) с меланомой кожи, которая метастазировала в лимфоузлы и которая прошла полную хирургическую резекцию, но обладает высоким риском рецидива.

На момент рандомизации заболевание участников должно быть в состоянии ремиссии, причем без локорегионарного рецидива, отдаленных метастазов, метастазирования в головной мозг.

Поставлена задача выяснить, оправдано ли добавление персонализированной мРНК-онковакцины mRNA-4157 к «Китруде» в целях продления периода безрецидивной выживаемости (PFS), если сравнивать с назначением только пембролизумаба. Предпосылки для этого есть: в адъювантных условиях (после резекции) опухоли нет, пациент еще не проходил слишком много линий химиотерапии, а его иммунная система относительно здорова.

 

Персонализированная мРНК-онковакцина Moderna mRNA-4157: эффективное лечение рака органов головы и шеи

Промежуточный анализ клинических исходов KEYNOTE-603 среди пациентов с неоперабельной (метастатической или рецидивирующей) плоскоклеточной карциномой органов головы и шеи (HNSCC) [ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки, гортани], не индуцированной вирусом папилломы человека (HPV−), ранее не проходившей лечение какими-либо ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), установил следующие результаты терапии.

Комбинация из mRNA-4157 и пембролизумаба обеспечила частоту общего ответа (ORR) на уровне 50% (n=5/10): полный ответ (CR) зафиксирован у 20% пациентов (n=2/10), частичный ответ (PR) — 30% (n=3/10). Стабилизация заболевания (SD) отмечена у 40% (n=4/10). С прогрессированием столкнулся один человек. Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как суммы CR, PR и SD, составила 90% (n=9/10).

Медиана длительности ответа (DoR) еще не созрела. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 9,8 месяца.

nct03313778 results 01 - Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работаетЧто примечательно, 4 из 5 респондентов ответили на лечение после двух доз пембролизумаба — еще до назначения mRNA-4157. После того как они получили вакцину, ответы углубились: к примеру, два пациента с частичной ремиссией перешли к полной. Еще один человек, заболевание которого прогрессировало на фоне «Китруды», после вливания вакцины наконец-то засвидетельствовал частичный ответ.

Для сравнения: монотерапия HNSCC пембролизумабом выводит ORR и медиану PFS к 14,6% и 2,0 месяца. Более того, экспериментальное вакцинное лечение даже превзошло стандартную первоочередную терапию неоперабельной HNSCC, предполагающую назначение «Китруды» вместе с химиопрепаратами и выдающую ORR 36% и медиану PFS 4,9 месяца.

Любопытные выводы сделаны сообразно анализу предиктивных биомаркеров. Отмечена тенденция к благоприятному клиническому ответу у пациентов с опухолями, характеризующимися повышенным уровнем воспаления, о котором свидетельствуют баллы GEP (профиль генной экспрессии) и CYT (цитолитическая активность). При этом, однако, корреляции с опухолевой мутационной нагрузкой (TMB) не выявлено.

  • Балл GEP, во-первых, отражает уровень РНК-экспрессии 18 воспалительных генов, связанных с антигенной презентацией, экспрессией хемокинов, цитолитической активностью и адаптивной иммунорезистентностью (включая PD-L1), и, во-вторых, указывает на уровень T-клеточного воспаления в опухолевом микроокружении.
  • Балл CYT рассчитывается на основе транскрипционных уровней двух ключевых цитолитических эффекторов — гранзима A и перфорина.

Как полагает «Модерна», «более теплые» опухоли, такие как HNSCC (HPV−), располагают более благоприятным микроокружением для терапевтического эффекта T-клеточных ответов, индуцированных коктейлем из mRNA-4157 и пембролизумаба. Кроме того, добавление неоантигенов, принесенных в составе mRNA-4157, снижает минимальный уровень TMB, требуемый для терапевтического ответа на пембролизумаб.

 

Противораковые вакцины: хорошо, да мало

Несмотря на многообещающий потенциал противораковых вакцин, это направление развивается чрезвычайно медленно. Существует ряд препятствующих проблем: гетерогенность опухолевых антигенов и их мутационный разброс, отсутствие унифицированного сигнального пути распознавания антигенов с последующей активацией иммунного ответа, масса способов ухода раковых клеток от иммунологического надзора, выбор нужного иммуностимулирующего адъюванта, оптимальный путь доставки вакцины в организм. Тем не менее на клиническом конвейере находится не менее четырех сотен экспериментальных противораковых вакцин.

Если не учитывать противотуберкулезную вакцину БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена), которая почти полвека с большим успехом применяется в иммунотерапии рака мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой (NMBIC), на сегодня одобрены только две противораковые вакцины — «Онкофаг» (Oncophage, витеспен) и «Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T).

Есть еще парочка противораковых препаратов на основе онколитических вирусов, «Онкорин» (Oncorine) и «Имлайджик» (Imlygic, талимоген лахерпарепвек), но к онковакцинам их можно отнести с натяжкой. Впрочем, механизм действия (хотя их несколько) весьма близок: иммунной системе презентируются опухолевые антигены, накапливающиеся ввиду разрушения раковых клеток.

 

Противораковые вакцины: индивидуализированное лечение онкологии

«Онкофаг» (Oncophage, витеспен)

Адъювантная терапия больных почечно-клеточным раком с промежуточным риском рецидивирования.

«Онкофаг» (Oncophage, витеспен).Персонализированная онковакцина «Онкофаг» производится из опухолевых клеток пациента и представляет собой комплекс, включающий белок теплового шока (HSP) gp96 и фрагменты сопутствующих пептидов. Аутологичный антигенный комплекс стимулирует резидентные дендритные клетки, которые активируют цитотоксические T-лимфоциты (CTL) и T-хелперы — ключевые компоненты каскада противоопухолевого иммунного ответа.

Разработана «Антидженикс» (Antigenics), которая в январе 2011 года сменила название на «Адженус» (Agenus).

Получила разрешение только в России: одобрена в апреле 2008 года.

В ноябре 2009 года «Антидженикс» отозвала заявку на регистрацию «Онкофага» в Европейском союзе, после того как экспертный комитет при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) пришел к заключению, что онковакцина не в силах существенно продлить безрецидивную выживаемость. Кроме того, производитель не предоставил полной информации относительно состава «Онкофага» и его производственного процесса, а также механизма действия при почечно-клеточной карциноме и выбора нужной дозы.

 

«Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T)

Терапия бессимптомного или минимально симптоматического метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

«Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T).Персонализированная онковакцина «Провендж» производится из аутологичных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента, включая антигенпрезентирующие клетки (APC), T- и B-лимфоциты, естественные киллеры (NK), которые затем активируются ex vivo рекомбинантным человеческим белком PAP-GM-CSF. Последний представляет собой композицию из простатической кислой фосфатазы (PAP) — антигена, высокоэкспрессирующего в опухолевых тканях при раке простаты, и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) — активатора иммунных клеток. После инъекции «Провенджа» запускаются процессы гуморального и T-клеточного иммунного противоопухолевого ответа.

Разработана «Дендрион» (Dendreon), которую в 2015 году за 495 млн долларов купила канадская «Валеант фармасьютикалс интернешнл» (Valeant Pharmaceuticals International), уже в 2017-м продавшая ее за 820 млн долларов китайской Sanpower Group.

Одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в апреле 2010 года.

 

Для дальнейшего чтения

A Phase 1, Open-Label, Multicenter Study to Assess the Safety, Tolerability, and Immunogenicity of mRNA-4157 Alone in Subjects With Resected Solid Tumors and in Combination With Pembrolizumab in Subjects With Unresectable Solid Tumors (Keynote-603). [PDF]

Персонализированные противораковые вакцины: клиническая обстановка, проблемы и перспективы. // Personalized Cancer Vaccines: Clinical Landscape, Challenges, and Opportunities. Mol Ther. 2020 Sep 30;S1525-0016(20)30495-0. [PDF]

Новые направления терапевтических противораковых вакцин: платформы и неоантигены. // The Changing Landscape of Therapeutic Cancer Vaccines — Novel Platforms and Neoantigen Identification. Clin Cancer Res. 2020 Oct 29;clincanres.0245.2020. [PDF]

Терапевтические противораковые вакцины: выход из кризиса. // Turning the corner on therapeutic cancer vaccines. NPJ Vaccines. 2019 Feb 8;4:7. [PDF]

Продвижение противораковых вакцин на передний план иммунотерапии. // Advancing Cancer Vaccines to the Forefront of Immunotherapy. [PDF]

B-клеточные пептидные вакцины против рака: новая парадигма комбинированной иммунотерапии. // B-cell epitope peptide cancer vaccines: a new paradigm for combination immunotherapies with novel checkpoint peptide vaccine. Future Oncol. 2020 Aug; 16(23): 1767–1791. [PDF]

НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR