Главное
«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) расширила спектр показаний препарата «Бенлиста» (Benlysta, белимумаб), который, благодаря решению Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), отныне может применяться в лечении волчаночного нефрита в активной форме у взрослых пациентов, проходящих стандартную терапию.
«Бенлиста» стал первым лекарственным препаратом, одобренным для специфической терапии волчаночного нефрита.
Системная красная волчанка — хроническое аутоиммунное заболевание, которое характеризуется потерей иммунной толерантности, что приводит к мультисистемному воспалению и мультиорганному повреждению. Волчаночный нефрит, будучи самым частым серьезным осложнением системной красной волчанки и главной причиной инвалидизации и смертельного исхода, наблюдается у 25–60% пациентов. Несмотря на агрессивную терапию волчаночного нефрита, должный ответ на лечение отмечается лишь у 10–30% больных. По итогам волчаночный нефрит прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности.
«Бенлиста» дебютировал в марте 2011 года: для терапии системной красной волчанки с аутоантителами и в активной форме у взрослых пациентов, получающих стандартное лечение. «Бенлиста» стал первым за шесть десятков лет таргетным препаратом против этого аутоиммунного заболевания. В июле 2017 года к внутривенной рецептуре «Бенлисты» добавилась подкожная. В апреле 2019 года «Бенлиста» был дозволен для лечения системной красной волчанки у детей в возрасте от 5 лет.
В каком направлении движется фармотрасль и какие новые лекарственные средства против системной красной волчанки разрабатывает, можно узнать в обширном материале «Мосмедпрепаратов» — «Системная красная волчанка: новые высокоэффективные препараты на горизонте».
«Бенлиста» против волчаночного нефрита: эффективность лечения
Клиническое исследование BLISS-LN (NCT01639339) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=448) с системной красной волчанкой (с аутоантителами) и подтвержденным биопсией волчаночным нефритом на клинически активной стадии, требующим (или уже проходящим) стандартную индукционную терапию.
Участникам внутривенно назначали плацебо или белимумаб (в дозе 10 мг/кг) — три раза с интервалом в 2 недели, а затем каждые 4 недели. Все испытуемые получали стандартную терапию: либо высокодозные стероиды с циклофосфамидом (индукционный этап) и азатиоприн (поддерживающий), либо высокодозные стероиды с микофенолатом (индукционный) и микофенолат (поддерживающий).
Первичная конечная точка была установлена почечным ответом на лечение: соотношение белка к креатинину в моче (uPCR) ≤ 0,7; не снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) более чем на 20% ниже показателя до обострения волчаночного нефрита или eGFR ≥ 60 мл/мин/1,73 м2; отсутствие необходимости в терапии спасения.
Вторичная конечная точка была заявлена полным почечным ответом на лечение: uPCR ≤ 0,5; не снижение eGFR более чем на 10% ниже показателя до обострения волчаночного нефрита или eGFR ≥ 90 мл/мин/1,73 м2; отсутствие необходимости в терапии спасения.
По прошествии 104 недель лечения к первичной конечной точке вышли 43% пациентов, получавших «Бенлисту», — против 32% в группе плацебо (отношение шансов [odds ratio, OR] 1,6 [95% ДИ: 1,0–2,3]; p=0,031).
Вторичная конечная точка оказалась справедливой для 30% больных в группе белимумаба — против 20% в контрольной (OR 1,7 [95% ДИ: 1,1–2,7]; p=0,017).
Назначение «Бенлисты» обеспечило 49-процентное снижение риска связанного с почками негативного события или смертельного исхода (отношение рисков [hazard ratio, HR] 0,51 [95% ДИ: 0,34–0,77]; p=0,001). Под такими событиями понимались: терминальная стадия почечной недостаточности, удвоение сывороточного креатинина, усиление протеинурии, нарушение почечной функции, прием неразрешенных испытанием лекарств (стероидов в повышенной дозе, дополнительных иммуносупрессантов, АПФ-ингибиторов или БРА, противомалярийных препаратов) ввиду отсутствия ответа на лечение.
«Бенлиста»: механизм действия белимумаба
Точная причина системной красной волчанки остается невыясненной. В ее патогенез вовлечены различные факторы, включая окружающей среды и генетические. Как только заболевание инициировано какими-либо триггерами, его прогрессирование однозначно вовлекает B-клетки и стимулятор B-лимфоцитов (BLyS) — важные компоненты, ответственные за опосредование нормального гуморального иммунитета и продукции аутоантител.
BLyS, также известный как фактор активации B-лимфоцитов (BAFF) или член 13B надсемейства фактора некроза опухоли (TNFSF13B), является костимулитором для B-клеточной выживаемости и функций. BLyS экспрессируют различные клетки, в том числе моноциты, макрофаги и дендритные клетки. BLyS представлен в двух формах: мембраносвязанной и биологически активной растворимой. На B-клетках экспрессируют три типа BLyS-рецепторов: BLyS-рецептор 3 (BR3, BAFF-R, TNFRSF13C), трансмембранный активатор и партнер кальциевого модулятора и лиганда циклофилина (TACI, TNFRSF13B), B-клеточный антиген созревания (BCMA, TNFRSF17). BLyS взаимодействует сильнее с BR3, если сравнивать с другими его рецепторами. Это взаимодействие промотирует выживаемость продуцирующих аутоантител B-клеток — путем предотвращения их селекции и апоптоза.
Доклинические эксперименты на трансгенных мышах установили, что сверхэкспрессия BLyS ведет к усилению выживаемости и роста активированных аутореактивных B-клеток и снижению аутотолерантности, что вызывает волчаночноподобную аутоиммунную манифестацию.
Считается, что BLyS играет определяющую роль в патогенезе системной красной волчанки. Так, у пациентов отмечается повышенный плазматический уровень BLyS и наблюдается связанный с этим рост антител классов IgG, IgM и IgA к двухспиральной ДНК (dsDNA), что указывает на важность BLyS в инициировании потери толерантности к аутоантигенам. Уровень BLyS положительно коррелирует с титрами антител против dsDNA. Мониторинг уровня BLyS помогает предсказывать активность системной красной волчанки.
Белимумаб (belimumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, которое блокирует связывание растворимой формы BLyS со своими тремя рецепторами на B-клетках, что приводит к непрямому подавлению выживаемости последних, включая патологические аутореактивные, и сдерживает дифференцировку B-клеток в продуцирующие иммуноглобулины плазматические клетки.
Белимумаб разработан «Хьюман Джиноум сайенсиз» (Human Genome Sciences, HGS), которую в августе 2012 года купила «ГлаксоСмитКляйн», выложившая 3,6 млрд долларов.
«Бенлиста»: что дальше
«ГлаксоСмитКляйн» продолжает клиническую проверку белимумаба. Во-первых, клиническое исследование BLISS-BELIEVE (NCT03312907) фазы III тестирует оправданность добавления ритуксимаба к «Бенлисте» в ходе лечения системной красной волчанки: не исключено, исходы улучшатся.
Во-вторых, клиническое испытание NCT02631538 фазы II обкатывает белимумаб (в том числе в комбинации с ритуксимабом) в терапии первичного синдрома Шегрена.
Академические учреждения изучают пригодность белимумаба при других заболеваниях (в основном редких):
- BIM (NCT02347891) фазы II/III: белимумаб со стандартными лекарствами — поддерживающая терапия рефрактерного идиопатического воспалительного миозита (дерматомиозита или полимиозита);
- BOTEGA (NCT03244059) фазы II: белимумаб — терапия эмфиземы (у бывших табакокурильщиков) с аутоантителами против регулируемого глюкозой белка 78 (GRP78, HSPA5);
- COMBIVAS (NCT03967925) фазы II: белимумаб с ритуксимабом — терапия АНЦА-васкулита (гранулематоз с полиангиитом или микроскопический полиангиит) с аутоантителами против протеиназы 3 (PR3);
- REBOOT (NCT03949855) фазы II: белимумаб с ритуксимабом — терапия первичной мембранозной нефропатии;
- TRIBECA (NCT04629144) фазы II: белимумаб — терапия криоглобулинемического васкулита (неинфекционного, в активной форме);
- NCT03844061 фазы II: белимумаб с ритуксимабом и микофенолатом мофетилом — лечение раннего системного склероза (системной склеродермии) с диффузным поражением кожи.
Волчаночный нефрит: конкурентная среда
Единолично удерживать сектор лечения волчаночного нефрита «Бенлиста» будет относительно недолго. Так, «Ауриниа фармасьютикалс» (Aurinia Pharmaceuticals) завершила итоговую клиническую проверку экспериментального воклоспорина (voclosporin). Этот иммуносупрессант, представляющий собой производное циклоспорина, ингибирует кальциневрин — сигнальный белок, участвующий в активации T-клеток. В результате блокируется экспрессия провоспалительного интерлейкина 2 (IL-2), ослабляются опосредованные T-клетками иммунные ответы, стабилизируется структура подоцитов.
В 52-недельном клиническом испытании AURORA (NCT03021499) фазы III комбинация из воклоспорина, микофенолата мофетила и низкодозовых кортикостероидов вывела к полному почечному ответу 40,8% пациентов с волчаночным нефритом — против 22,5% в контрольной группе (p<0,001).
Решение FDA относительно воклоспорина для терапии волчаночного нефрита будет принято до конца января 2021 года. В Европе продвижением воклоспорина займется японская «Оцука фармасьютикал» (Otsuka Pharmaceutical), его лицензировавшая.
«Рош» (Roche) доводит до кондиции сочетание из «Газивы»/«Газиваро» (Gazyva/Gazyvaro, обинутузумаб), моноклонального антитела против CD20, со стандартными микофенолатом мофетилом и кортикостероидами в рамках клинического испытания REGENCY (NCT04221477) фазы III — после успешной проверки NOBILITY (NCT02550652) фазы II, подтвердившей оправданность подобного лечения волчаночного нефрита.
На рельсах клинического исследования NCT03610516 фазы II «Новартис» (Novartis) проверяет искалимаб (iscalimab, CFZ533) — иммуносупрессивное моноклональное антитело против CD40, костимулирующего белка на антигенпрезентирующих клетках. Если активированная T-клетка распознает пептид, презентированный B-клеткой, CD40L на T-клетке связывается с CD40 на B-клетке, приводя к ее активации. Это влечет за собой деление B-клеток, переключение изотипа антител, дифференцировку в плазматические клетки, вырабатывающие антитела против антигена-мишени.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Бенлиста» (Benlysta, белимумаб) в США. [PDF]
Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2020 Sep 17;383(12):1117-1128. [PDF] [источник]
