«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

Болезнь Альцгеймера: адуканумаб всё же работает. Невероятно!

Biogen и Eisai попробуют зарегистрировать первый препарат, изменяющий течение болезни Альцгеймера.

Изображение: Science RF/Adobe Stock.

Коротко

  • «Байоджен» (Biogen) и японская «Эйсай» (Eisai) объявили, что после переговоров с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) решили подать заявку на регистрацию препарата-кандидата адуканумаб (aducanumab) для терапии ранней болезни Альцгеймера. Отправка регистрационного досье намечена на начало 2020 года. На волне известий биржевые котировки «Байоджен» прыгнули на 40%.
  • В марте партнеры полностью остановили клиническую проверку адуканумаба, сославшись на результаты промежуточного анализа собранных данных, который показал, что экспериментальная терапия вряд ли выйдет к первичной конечной точке, заявленной замедлением когнитивных и функциональных нарушений — согласно изменениям по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB). Сворачивание программы адуканумаба стало настоящим ударом для всего медицинского и пациентского сообщества: экспериментальное моноклональное антитело позиционировалось последней надеждой в долгом и безуспешном противостоянии болезни Альцгеймера. На тот момент курс акций «Байоджен» рухнул почти на треть — предприятие потеряло сразу 18 млрд долларов рыночной стоимости, а инвесторы всерьез обеспокоились за будущее своих вложений.
  • Неожиданная смена курса объясняется анализом более обширного массива данных, установившим, что адуканумабу по силам сдерживать клинические ухудшения течения болезни Альцгеймера. Подтверждено, что назначение адуканумаба благотворно влияет на когнитивные и функциональные способности вроде памяти, ориентации в пространстве, навыков общения. Пациенты, получающие адуканумаб, засвидетельствовали его положительные эффекты, оказываемые на повседневные задачи, такие как ведение личных финансов, выполнение домашней работы, самостоятельные выходы из дома. Если адуканумаб получит регуляторное одобрение, он станет первым лекарственным средством, изменяющим течение болезни Альцгецмера, и первым, которому удалось доказать состоятельность амилоидной гипотезы развития этого нейродегенеративного заболевания.
  • Игроки фармотрасли истратили многие и многие десятки миллиардов долларов в попытках подтвердить амилоидную теорию: мол, причиной болезни Альцгеймера служат нейротоксичные внеклеточные отложения бета-амилоида в головном мозге. Но до сих пор все экспериментальные препараты, коих уже насчитывается свыше двухсот, оборачивались полным провалом — хронология неудач впечатляет.
  • Как бы то ни было, не всё так сказочно с адуканумабом — явные расхождения терапевтической эффективности в двух одинаковых клинических испытаниях поднимают серьезный вопрос: стоим ли мы перед рассветом новой эры амилоидной гипотезы или наблюдаем очередной рецидив пагубной амилоидной зависимости?

Подробности

Адуканумаб проходил изучение в двух идентичных клинических исследованиях EMERGE (NCT02484547) и ENGAGE (NCT02477800) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=1638 и n=1647) с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией по причине болезни Альцгеймера — совокупно таким больным ставится диагноз ранней болезни Альцгеймера. У всех участников была амилоидная патология, подтвержденная позитронно-эмиссионной томографией. Приблизительно две трети пациентов были носителями ApoE4 — аллельного варианта ε4 полиморфного гена аполипопротеина E (ApoE), известного фактора риска поздней спорадической болезни Альцгеймера. Испытуемым ежемесячно назначали низкую или высокую дозу адуканумаба либо плацебо. Выбор дозы препарата исходил из ApoE4-носительства: низкая доза составляла 3 мг/кг для ApoE4-носителей и 6 мг/кг для остальных, высокая доза — соответственно 6 и 10 мг/кг.

Проведенный в марте анализ целесообразности исходил из собранных данных пациентов, к концу декабря 2018 года завершивших 18-месячные клинические исследования EMERGE и ENGAGE, — и таковых насчитывалось 49% и 57% от всех участников. После того как «Байоджен» добавила к анализу дополнительные данные пациентов, закончивших испытания в период с конца декабря 2018 года по конец марта 2019-го и соответственно нарастивших пропорции готовности результатов до 60% и 66%, стало понятно, что адуканумаб фармакологически и клинически всё же активен.

Болезнь Альцгеймера: адуканумаб всё же работает. Невероятно!Так, в клинических испытаниях EMERGE пациенты, получавшие адуканумаб в высокой дозе, отметились статистически значимым сдерживанием клинических ухудшений болезни Альцгеймера по шкале CDR-SB: на 78-й неделе разница с группой плацебо составила 23% (p=0,01). Высокая доза адуканумаба также себя проявила с позиций вторичных конечных точек, оцениваемых изменениями сообразно релевантным шкалам, как то: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) — 15% против плацебо (p=0,06), шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog13) — 27% (p=0,01), шкала повседневной активности при болезни Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями (ADCS-ADL-MCI) — 40% (p=0,001).

Назначение высоких и низких доз адуканумаба обеспечило явное уменьшение нагрузки бета-амилоидных бляшечных отложений в сравнении с контрольной группой — после 26 и 78 недель терапии (p<0,001). Дополнительное подтверждение эффективности адуканумаба нашлось в изменениях уровня тау-белка в спинномозговой жидкости.

Самыми распространенными побочными реакциями на назначение адуканумаба были вазогенный отек головного мозга (у 35% пациентов) и головная боль (20%). При этом у подавляющего большинства испытуемых (74%) эпизоды отека не сопровождались какими-либо симптомами и по прошествии 4–16 недель терапии пациенты с ними более не сталкивались.

Такой тип отека, специфического только для проходящей лечение болезни Альцгеймера отека моноклональными антителами, нацеленными на бета-амилоид, называется ARIA-E. Считается, что ARIA-E является следствием разрушения плотных эндотелиальных контактов гематоэнцефалического барьера с последующим накоплением белков и жидкости во внеклеточном пространстве головного мозга. Одна теория полагает, что в этом виновата аутоиммунная реакция против терапевтического антитела или амилоидного пептида, ставшего растворимым под действием первого. Другая теория допускает, что солюбилизирующая активность антитела приводит к откреплению бета-амилоида от крупных бляшек, а затем от стенок кровеносных сосудов, которые начинают протекать; дальнейшая миграция бета-амилоида в капилляры приводит к снижению функции водопроводящего канала аквапорина-4 (AQP4). При любом раскладе явления ARIA-E носят лишь временный характер — нормальная сосудистая целостность восстанавливается.

Есть мнение, что ARIA-E напрямую отражает терапевтическую эффективность: пока бета-амилоидных бляшек много и антитело работает, их устраняя, будут случаться эпизоды вазогенного отека головного мозга. Это находит подтверждение тем фактом, что носители ApoE, у которых бета-амилоидные отложения представлены в избытке, более склонны к ARIA-E, и чем большая доза антитела им назначается, тем сильнее клиренс бета-амилоида и выше риск ARIA-E.

Между тем в клинических исследованиях ENGAGE адуканумаб не продемонстрировал статистически значимого превосходства над группой плацебо ни по одной из конечных точек. Однако «Байоджен» уверена, что для регуляторного одобрения вполне хватит результатов EMERGE — очевидно, впоследствии будет найдено рациональное объяснение провальных итогов ENGAGE. Не исключено, столь серьезное расхождение результатов обусловлено совокупностью факторов.

Болезнь Альцгеймера: адуканумаб всё же работает. Невероятно!Так, в протоколы испытаний были внесены две существенных поправки. Во-первых, в июле 2016 года субъектам, которые столкнулись с ARIA-E и которым прекратили назначать адуканумаб, было дозволено вернуться к изначальной дозе препарата. Во-вторых, в марте 2017 года всем носителям ApoE4 было разрешено повысить дозу до 10 мг/кг, но не факт, что адуканумабу, даже в высокой дозе, хватило времени для проявления эффективности. Кроме того, могли сказаться недочеты в статистических моделях: вместо анализа с использованием последнего документированного значения (LOCF) применялась модель со смешанными эффектами. Во всяком случае низкие дозы адуканумаба показали себя в EMERGE и ENGAGE примечательно одинаково — значит, проблема кроется не в отсутствии эффективности лечения.

Болезнь Альцгеймера: адуканумаб всё же работает. Невероятно!
Сравнение терапевтической эффективности низких и высоких доз адуканумаба (aducanumab). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Опять же, если сравнивать популяции пациентов, достаточно длительное время получавших 10 мг/кг адуканумаба — курсом в десять доз без перерывов, то значительных расхождений результативности между EMERGE и ENGAGE не наблюдается.

Болезнь Альцгеймера: адуканумаб всё же работает. Невероятно!

Подводя итоги, «Байоджен» заключила, что терапия адуканумабом себя проявит только при совпадении двух обязательных условий: воздействие высоких доз препарата и длительное его применение без перерывов. И правда, необходимо элиминировать огромные пласты бета-амилоида, агрегировавшиеся в головном мозге на протяжении десяти-двадцати лет, а затем выждать, пока восстановится утерянная синаптическая функция.

Дополнительно «Байоджен» сообщила, что намеревается открыть заново доступ к адуканумабу подходящим пациентам, прежде набранным в клинические испытания фазы III, в расширенные долгосрочные наблюдения к клиническим исследованиям PRIME (NCT01677572) фазы Ib, а также клинические испытания EVOLVE (NCT03639987) фазы II, проверяющие безопасность адуканумаба. При этом все участники будут получать препарат — никакого плацебо.

Адуканумаб (aducanumab) — полностью человеческое моноклональное антитело против конформационного эпитопа на агрегированном бета-амилоиде. Лекарственное соединение, открытое швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune), является производным антител, полученных от здоровых пожилых доноров без нарушений когнитивных функций. Был проведен масштабный скрининг библиотек B-клеток памяти, характеризующихся реактивностью против агрегированного бета-амилоида. Идея состояла в том, что раз иммунная система таких людей успешно противостоит болезни Альцгеймера, то, обращаясь к процессу обратной трансляционной медицины, можно превратить циркулирующие в их организме антитела в препарат.

Болезнь Альцгеймера: адуканумаб всё же работает. Невероятно!
Механизм действия адуканумаба (aducanumab). Изображение: Creative Biolabs.

Особенность адуканумаба состоит в том, что он, связываясь с агрегированными формами бета-амилоида, таргетирован равно как на его растворимые олигомеры, так и большее, нежели другие моноклональные антитела со сходным механизмом действия, количество нерастворимых бета-амилоидных фибрилл. Адуканумаб, в отличие от прочих экспериментальных молекул, не связывается с мономерным бета-амилоидом.

Успехи адуканумаба вызвали повышенное внимание к еще одному экспериментальному препарату «Байоджен» и «Эйсай» против болезни Альцгеймера — гуманизированному моноклональному антителу BAN2401. Продолжаются опорные клинические испытания Clarity AD (NCT03887455) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные), которые обкатывают BAN2401 среди пациентов (n=1566) с ранней болезнью Альцгеймера.

BAN2401, разработанное шведской «БайоАрктик» (BioArctic), высокоизбирательно связывается с крупными растворимыми бета-амилоидными олигомерами и протофибриллами, преследуя задачу равно как элиминирования этих нейротоксичных агрегатов из головного мозга, так и препятствования образования из них нерастворимых фибрилл, откладываемых в виде амилоидных бляшек. Установлено, что BAN2401 нейтрализует олигомеры и способствует клиренсу протофибрилл посредством сдвига в сторону Fc-зависимого микроглиального фагоцитоза.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ