Главное
«Тагриссо» (Tagrisso, осимертиниб), продвигаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca), разрешен для адъювантной терапии взрослых пациентов после резекции новообразований при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) с опухолевыми аберрациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) — делециями экзона 19 (Ex19del) или точечными мутациями экзона 21 (L858R).
Регуляторное одобрение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
На момент постановки диагноза немелкоклеточного рака легкого опухоли поддаются резекции у приблизительно трети пациентов. Послеоперационная адъювантная химиотерапия с цисплатином, рекомендованная пациентам, которые прошли полную резекцию опухолей на стадиях II–IIIA заболевания (и некоторым на стадии IB), приводит лишь к 16-процентному снижению риска рецидива или смертельного исхода. Вообще за 5-летний срок она обеспечивает снижение риска смерти на 5%. В ходе наблюдений за период медианных 5 лет установлено, что пропорция пациентов, НМРЛ которых прогрессировал или привел к смерти после хирургического вмешательства, остается высокой, причем вне зависимости от применения послеоперационной химиотерапии: от 45% на стадии IB до 76% на стадии III.
«Тагриссо» доказал, что ему по силам снизить риск прогрессирования заболевания или смерти на внушительных 80% — после успешной хирургической резекции опухолей. Это открыло совершенно новый путь для лечения больных с НМРЛ на ранних стадиях: не исключено, некоторым даже удастся полностью излечиться. Более того, в очередной раз засвидетельствована чрезвычайная важность тестирования всех без исключения пациентов с НМРЛ на наличие EGFR-мутаций — перед выбором метода лечения и без оглядки на стадию заболевания.
«Тагриссо»: механизм действия осимертиниба
Пероральный осимертиниб (osimertinib) представляет собой низкомолекулярный тирозинкиназный ингибитор (TKI) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) — трансмембранного белка, относящегося к семейству рецепторных тирозинкиназ (RTK) и участвующего в процессах выживаемости (сигнальный путь PI3K-AKT-mTOR) и пролиферации (RAS-RAF-MEK-ERK) клеток. В случае мутаций гена EGFR наблюдается повышенная активность этого белка, что приводит к неконтролируемому клеточному делению. Мутации EGFR — самые частые при немелкоклеточном раке легкого.
Придумано немало препаратов для EGFR-таргетного лечения НМРЛ, однако у большинства пациентов развивается резистентность к назначению соответствующих EGFR-TKI. Приблизительно в 60% случаев невосприимчивость к терапии обусловлена мутацией T790M в экзоне 20 гена EGFR. Среди других механизмов резистентности: уход от иммунологического надзора посредством сигнального пути PD-(L)1, амплификация MET, активация сигнального пути RAS-RAF-MEK-ERK.
Осимертиниб, будучи тирозинкиназным EGFR-ингибитором третьего поколения, необратимо ковалентно связывается с определенными мутантными формами EGFR (T790M, L858R, Ex19del), причем в концентрации, приблизительно в 9 раз сниженной по отношению к немутантному EGFR. Подобная селективность наделяет осимертиниб улучшенным профилем безопасности. Осимертиниб in vitro также подавляет активность рецепторов 2, 3 и 4 эпидермального фактора роста человека (HER2, HER3 и HER3), активированной Cdc42-ассоциированной киназы 1 (ACK1, TNK2), B-лимфоцитарной киназы (BLK).
«Тагриссо» дебютировал в середине ноября 2015 года, когда FDA условно разрешило его применение в терапии метастатического НМРЛ с опухолевой T790M-мутацией EGFR, прогрессировавшего во время или после назначения других EGFR-ингибиторов. В конце марта 2017-го, после того как «Тагриссо» подтвердил собственную эффективность, регуляторное разрешение стало полноценным. В середине апреля 2018 года «Тагриссо» расширил спектр показаний, получив возможность для первоочередного лечения метастатического НМРЛ с опухолевыми аберрациями EGFR — делециями экзона 19 (Ex19del) или точечными мутациями экзона 21 (L858R).
«Тагриссо»: терапевтическая эффективность осимертиниба
Клиническое исследование ADAURA (NCT02511106) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=682) с немелкоклеточным раком легкого с опухолевыми аберрациями EGFR: Ex19del или L858R, которые ассоциированы с восприимчивостью к назначению EGFR-TKI. Аберрации могли присутствовать единолично либо в сочетании с другими мутациями, затрагивающими EGFR, например T790M. Испытуемые должны были пройти полную хирургическую резекцию новообразований с последующей (или без таковой) химиотерапией. Заболевание участников к моменту рандомизации должно было находиться на стадии IB, II или IIIA.
Пациентам ежедневно назначали либо осимертиниб, либо плацебо — до момента рецидива или смерти.
В ходе лечения медианной продолжительностью 22,5 месяца (0–38) в группе осимертиниба и 18,7 месяца (0–36) в группе плацебо установлено, что назначение «Тагриссо» обеспечило статистически значимое превосходство над контрольной группой в отношении длительности нахождения в статусе ремиссии.
Медианы показателя безрецидивной выживаемости (DFS), отражающего отсутствие рецидива заболевания или смертельного исхода, в группах пациентов с НМРЛ на стадиях II–IIIA и IB–IIIA, получавших «Тагриссо» не достигнуты: NR (95% ДИ: 38,8–NE) и NR (95% ДИ: NE– NE). И, напротив, в группах плацебо медианы DFS составили 19,6 месяца (95% ДИ: 16,6–24,5) и 27,5 месяца (95% ДИ: 22,0–35,0).
Таким образом, применение «Тагриссо» обеспечило снижение риска прогрессирования НМРЛ или летального исхода на соответствующих 83% (отношение рисков [hazard ratio, HR]) 0,17 [95% ДИ: 0,12–0,23]; p<0,0001) и 80% (HR 0,20 [95% ДИ: 0,15–0,27]; p<0,0001).
Согласно стратификации пациентов по стадии заболевания, показатель DFS на протяжении 24 месяцев распределился следующим образом:
- стадия IB: в статусе ремиссии оставались 88% пациентов (95% ДИ: 78–94) в группе «Тагриссо» — против 71% больных (95% ДИ: 60–80) в группе плацебо: HR 0,39 (95% ДИ: 0,18–0,76);
- стадия II: 91% (95% ДИ: 82–95) — против 56% (95% ДИ: 45–65): HR 0,17 (95% ДИ: 0,08–0,31);
- стадия IIIA: 88% (95% ДИ: 79–94) — против 32% (95% ДИ: 23–41): HR 0,12 (95% ДИ: 0,07–0,20).
Если говорить об исходах сообразно факту прохождения адъювантной химиотерапии, 24-месячный показатель DFS зафиксировался так:
- среди пациентов, получивших химиотерапию после полной опухолевой резекции: статус ремиссии подтвержден для 89% испытуемых (95% ДИ: 83–93) в группе «Тагриссо» — против 49% участников (95% ДИ: 41–56) в группе контроля: HR 0,16 (95% ДИ: 0,10–0,26);
- среди пациентов, не получивших химиотерапию после полной опухолевой резекции: 89% (95% ДИ: 81–94) — против 58% (95% ДИ: 49–67): HR 0,23 (95% ДИ: 0,13–0,40).
Среди прочих благоприятных терапевтических эффектов назначения «Тагриссо»:
- локорегиональный рецидив заболевания случился у 7% пациентов (n=23/339) в группе осимертиниба — против 18% больных (n=61/343) в группе плацебо;
- рецидив с отдаленным метастазированием: 4% (n=14/339) — против 28% (n= 96/343);
- рецидив с метастазированием в центральную нервную систему (ЦНС): 1% (n=4/339) — против 10% (n= 33/343).
По прошествии 24 месяцев 98% пациентов (95% ДИ: 95–99), которым назначали «Тагриссо», оставались в живых и без рецидива заболевания с метастазированием в ЦНС — против 85% (95% ДИ: 80–89) в группе контроля. Таким образом, «Тагриссо» обеспечил 82-процентное снижение риска метастазирования НМРЛ в ЦНС или смерти: HR 0,18 (95% ДИ: 0,10–0,33). При этом медианная длительность сохранения данного статуса в группе осимертиниба не достигнута (95% ДИ: 39,0–NE), тогда как в группе плацебо она составила 48,2 месяца (95% ДИ: NE–NE).
Медиана общей выживаемости (OS) еще не определена в обеих группах: HR 0,40 (95% ДИ: 0,18–0,90).
«Тагриссо»: что дальше
«Тагриссо» сумел прилично расширить собственную пригодность в лечении немелкоклеточного рака легкого. Если говорить предметно, на долю заболевания на стадии IB–IIIA приходится где-то 25–30% диагнозов, тогда как опухолевые мутации EGFR встречаются приблизительно у 10–20% пациентов с НМРЛ в Европе и США и 30–40% в Азии.
В 2018 и 2019 гг. «Тагриссо» заработал для «АстраЗенека» 1,860 и 3,189 млрд долларов. За минувших 9 месяцев 2020-го он принес 3,171 млрд долларов.
Согласно прогнозам EvaluatePharma, продажи «Тагриссо» доберутся до 7,4 млрд долларов к 2024 году.
«АстраЗенека» продолжает масштабную клиническую проверку «Тагриссо»:
- клиническое испытание NeoADAURA (NCT04351555) фазы III: мононазначение осимертиниба или осимертиниб с платиносодержащей химиотерапией — неоадъюватное лечение операбельного EGFR-мутантного неплоскоклеточного НМРЛ, прошедшего полную резекцию (стадии II–IIIB N2);
- LAURA (NCT03521154) фазы III: осимертиниб — лечение неоперабельного местнораспространенного EGFR-мутантного НМРЛ на стадии III после химиотерапии;
- FLAURA2 (NCT04035486) фазы III: мононазначение осимертиниба или осимертиниб с платиносодержащей химиотерапией — первоочередное лечение неоперабельного EGFR-мутантного НМРЛ: местнораспространенного (стадии IIIB, IIIC), метастатического (стадии IVA, IVB) или рецидивирующего;
- ORCHARD (NCT03944772) фазы II: осимертиниб в комбинации с саволитинибом, «Ирессой» (Iressa, гефитиниб), «Портразой» (Portrazza, нецитумумаб), «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) и пеметрекседом, «Алецензой» (Alecensa, алектиниб), «Ретевмо» (Retevmo, селперкатиниб) — второлинейное лечение неоперабельного местнораспространенного или метастатического EGFR-мутантного НМРЛ, который прогрессировал после терапии осимертинибом;
- SAVANNAH (NCT03778229) фазы II: осимертиниб с саволитинибом (savolitinib) — лечение местнораспространенного или метастатического EGFR-мутантного и MET-амплифицированного НМРЛ, который прогрессировал после терапии осимертинибом;
- TATTON (NCT02143466) фазы Ib: осимертиниб в комбинации с саволитинибом или селуметинибом (selumetinib) — лечение местнораспространенного или метастатического EGFR-мутантного НМРЛ, который прогрессировал после назначения других EGFR-ингибиторов;
- NCT03381274 фазы I/II: осимертиниб с олеклумабом (oleclumab) — лечение местнораспространенного или метастатического EGFR-мутантного НМРЛ, прошедшего одну линию терапии с EGFR-ингибитором.
Саволитиниб (savolitinib, AZD6094, HMPL-504) — пероральный ингибитор рецепторной тирозинкиназы c-Met, также известной как рецептор фактора роста гепацитов (HGFR), которая играет важную роль в пролиферации опухолевых клеток, их выживаемости, инвазии и метастазировании, а также опухолевого ангиогенеза. Этот белок сверхэкспрессирован или мутантен при различных формах рака. Саволитиниб, ранее называвшийся волитиниб (volitinib), избирательно связывает c-Met и подавляет c-Met-активацию АТФ-конкурентным способом, тем самым нарушая сигнальный путь MET.
Олеклумаб (oleclumab, MEDI9447) представляет собой моноклональное антитело против эктонуклеотидазы CD73, блокирование которой предотвращает CD73-опосредованное преобразование аденозинмонофосфата в аденозин. Поскольку уровень свободного аденозина падает, наблюдается ослабление опосредованной аденозином супрессии лимфоцитов и рост активности CD8+ эффекторных клеток. Отмечается активация макрофагов и сдерживание супрессорных клеток миелодного происхождения (MDSC) и регуляторных T-лимфоцитов. За счет отмены ингибирующего действия на иммунную систему и усиления цитотоксического Т-клеточного опосредованного иммунного ответа на раковые клетки контролируется их рост. Кластеризация и интернализация CD73 препятствует миграции раковых клеток и предотвращает метастазирование.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Тагриссо» (Tagrisso, осимертиниб) в США. [PDF]
Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723. [PDF] [источник]
