ЧТО ПРОИЗОШЛО

«Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков (12 лет и старше, весом как минимум 40 кг).

«Пемгарда» разрешен для применения только в том случае, если человек, во-первых, в настоящее время не инфицирован SARS-CoV-2 и в недавнем прошлом не имел контактов с зараженными SARS-CoV-2 и, во-вторых, характеризуется умеренно-тяжелым снижением иммунитета по причине состояния здоровья, приема иммуносупрессивных препаратов или какого-либо лечения, и потому вряд ли способен дать адекватный иммунный ответ на вакцинацию против ковида.

К таким людям относятся в том числе лица с определенными аутоиммунными или генетическими заболеваниями, с пересаженными органами, некоторые онкологические больные.

Пемивибарт (pemivibart), разработанный «Инвивид» (Invivyd), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине марта 2024 года в рамках программы экстренного применения (EUA) [1].

В целях обеспечения надежной защиты от ковида «Пемгарда» следует назначать каждые три месяца. Препарат вводится внутривенными инфузиями продолжительностью как минимум 60 минут.

«Пемгарда» уверенно предотвращает развитие ковида, вызванного циркулирующими в настоящее время вариантами SARS-CoV-2, все из которых являются ответвлениями омикрон-линейки.

Поскольку коронавирус непрестанно эволюционирует, его последующие генетические изменения потенциально способны привести к появлению вариантов SARS-CoV-2, против которых «Пемгарда» окажется бессилен.

«Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин
«Нексшелд»: обновленный «Эвушелд» для эффективной защиты от ковида без вакцин

Инъекция сипавибарта раз в полгода для надежной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.

 

ВАЖНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

«Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) не разрешен для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 или ее постконтактной профилактики (PEP) после контакта с инфицированными коронавирусом SARS-CoV-2.

Доконтактная профилактика ковида при помощи «Пемгарда» не заменяет собой вакцинацию тех лиц, которым она рекомендована.

Если рекомендована вакцинация против ковида, даже при умеренно-тяжелом ослаблении иммунной системы, выбор следует сделать в пользу вакцины, а не «Пемгарда».

Лицам, ранее вакцинированным от ковида, которым показан «Пемгарда», его следует назначать по прошествии не менее чем двух недель после вакцинации.

Если в анамнезе была тяжелая аллергическая реакция на вакцину против COVID-19, можно альтернативно назначать «Пемгарда» при условии удовлетворения критериям пригодности.

Если после получения «Пемгарда» всё равно развилась коронавирусная инфекция, не запрещено ее лечить противовирусными препаратами, такими как «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир), «Веклури» (Veklury, ремдесивир) и «Лагеврио» (Lagevrio, молнупиравир).

 

КТО ПОДХОДИТ

Противоковидная PrEP-защита, организуемая «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт), подходит для людей, удовлетворяющих следующим критериям, при которых отмечается умеренно-тяжелое ослабление иммунитета [1]:

  • активное лечение солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований;
  • гематологические злокачественные новообразования, ассоциированные с плохим ответом на вакцины против COVID-19, причем независимо от текущего статуса лечения: например, хронический лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома, множественная миелома, острый лейкоз;
  • прошедшие трансплантацию солидных органов или островковых клеток и затем получающие иммуносупрессивную терапию;
  • прошедшие трансплантацию T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) или гемопоэтических стволовых клеток (в течение 2 лет после трансплантации или приема иммуносупрессивной терапии);
  • умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит: например, общий вариабельный иммунодефицит, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта — Олдрича;
  • прогрессирующая или нелеченая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): например, люди с ВИЧ и количеством T-клеток CD4+ < 200/мм3, без восстановления иммунитета после клинически вызванного синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) заболевания, клиническими проявлениями симптоматического ВИЧ;
  • активное лечение высокими дозами кортикостероидов (например, ≥ 20 мг преднизона при приеме в течение ≥ 2 недель), алкилирующими агентами, антиметаболитами, иммуносупрессивными препаратами после трансплантации, противораковыми химиотерапевтическими препаратами с сильным иммуносупрессивным действием, иммуносупрессивными или иммуномодулирующими биологическими препаратами (например, истощающими B-клетки).

 

ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

В начале декабря 2021 года свет увидел «Эвушелд» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) — комбинация из моноклональных антител авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca), ставшая первым (и единственным) способом доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 для тех, кому не подходит или противопоказана вакцинация.

Появление «Эвушелда» оказался настолько значимым событием, что журнал «Тайм» (Time) включил его в список лучших изобретений 2022 года [1] [2].

Однако уже в конце января 2023-го FDA отменило регистрацию «Эвушелда»: ввиду засилья новых омикрон-вариантов коронавируса SARS-CoV-2, с которыми он справиться не в силах, подобный способ защиты от инфекции работать перестал [3].

«Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин
«Эвушелд»: первый препарат для надежной и длительной профилактической защиты от коронавируса

Одна доза моноклонального коктейля AstraZeneca защитит от ковида на протяжении полугода и дольше.

Другие фармразработчики так и не смогли предложить альтернативу «Эвушелду», что более чем на год оставило ни с чем десятки миллионов людей, отчаянно нуждающихся в подобной пассивной иммунизации от ковида — вместо активной иммунизации, реализуемой посредством вакцинации. Появление «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) призвано закрыть пробел в эффективных профилактических противоковидных мерах.

 

ВОПРОС ЦЕНЫ

«Инвивид» еще не объявила стоимость «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт), но она однозначно окажется немаленькой. Во-первых, альтернатив пемивибарту на рынке нет.

Во-вторых, препарат реализуется коммерческим путем, а не по дотационному госзаказу [1].

В-третьих, по причине необходимости преодоления мутационной резистентности коронавируса SARS-CoV-2 приходится использовать существенно большие дозы моноклонального антитела (4500 мг), нежели в случае того же «Эвушелда» (600 мг), что понятным образом повышает себестоимость производства.

В-четвертых, «Инвивид» однозначно уверена, что «Пемгарда» стоит больше 2 тыс. долларов (это типичная для противоковидных моноклональных антител цена [2] [3] [4] [5] [6]): не потому, что ей так просто хочется, а потому, что препарат несет реальную пользу, подтверждаемую фармаэкономически [7] [8] [9].

Если говорить о желании владельцев и акционеров «Инвивид» обогатиться, перспективы весьма приятные: в 2022 году, единственном полном году, когда «Эвушелд» присутствовал на всех ведущих фармацевтических рынках сбыта, он заработал для «АстраЗенека» приличную сумму в 2,19 млрд долларов.

Схожая картина наблюдалась с «Ксевуди» (Xevudy, сотровимаб), за которым стоят «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology) и который принес 2,86 млрд долларов в 2022 году.

Согласно оценкам «Инвивид», в США проживает 9 млн людей с ослабленным иммунитетом, но первичный коммерческий фокус будет направлен на 485 тыс. человек, остро нуждающихся в «Пемгарда»: прошедших трансплантацию стволовых клеток, реципиентов донорских органов, с гематологическими злокачественными новообразованиями. Вполне реально заработать 1 млрд долларов.

 

ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

В середине декабря 2022 года FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) провели совместный онлайновый семинар «Эффективность моноклональных антител в контексте быстро эволюционирующих вариантов SARS-CoV-2», в ходе которого выработали альтернативную стратегию ускоренной разработки новых противоковидных моноклональных антител на основе прототипов, ранее продемонстрировавших безопасность и эффективность в клинических испытаниях, и с использованием данных о титрах нейтрализующих антител в качестве суррогатного показателя клинической эффективности или коррелята защиты в условиях профилактики [1].

Чуть позже вышла соответствующая научная публикация, поддерживающая эту идею [2].

В продолжающемся иммунобриджинговом клиническом исследовании CANOPY (NCT06039449) фазы III было установлено, что по прошествии 28 дней после введения «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) среднегеометрический титр (GMT) сывороточных нейтрализующих антител (sNAbs) против JN.1, сейчас доминирующего в США варианта омикрон-линии SARS-CoV-2 [3], оказался не хуже, чем GMT sNAbs против дельта-варианта (B.1.617.2), обеспеченный в клиническом исследовании EVADE (NCT04859517) фазы II/III на 28-й день после назначения адинтревимаба (adintrevimab), прототипного для пемивибарта (pemivibart) моноклонального антитела [4].

Согласно дополнительному анализу, диапазон GMT NAb против JN.1, выданный пемивибартом в течение 3 месяцев после введения, соответствовал таковому после применения трех сторонних противоковидных моноклональных антител, которые в собственных клинических испытаниях продемонстрировали эффективность защиты от актуальных в свое время вариантов коронавируса.

In vitro пемивибарт обеспечивает должную нейтрализующую активность против всех сейчас циркулирующих в мире вариантов SARS-CoV-2 омикрон-линии, которые Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) позиционирует как вызывающие интерес: XBB.1.5 (23A), XBB.1.16 (23B), EG.5, BA.2.86 (23I), JN.1 [5].

По прошествии 67 и 90 дней после назначения «Пемгарда» испытуемым без умеренно-тяжелого ослабления иммунитета, подтвержденная симптоматическая коронавирусная инфекция COVID-19 проявилась у 0% (n=0/322) и 0,3% (n=1/314) человек — против 3% (n=5/162) и 5% (n=8/159) в группе плацебо [6].

По истечении 35 и 90 дней после применения «Пемгарда» среди участников с умеренно-тяжелым ослаблением иммунитета, с подтвержденным симптоматическим ковидом столкнулись 0% (n=0/306) и 1% (n=3/298) человек.

Инструкция по медицинскому применения препарата «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках потенциально жизнеугрожающей анафилаксии: с ней столкнулись 0,6% (n=4/623) испытуемых [7].

 

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

Всё началось с того, что «Инвивид», вышедшая из стен «Адимаб» (Adimab), запущенная в середине июля 2020 года и тогда еще называвшаяся «Ададжио терапьютикс» (Adagio Therapeutics) [1], занималась разработкой адинтревимаба (adintrevimab, ADG20) — полностью человеческого моноклонального IgG1-антитела, таргетированного на высококонсервативный эпитоп рецептор-связывающего домена (RBD) S-белка коронавируса SARS-CoV-2.

После связывания адинтревимаба с RBD блокируется взаимодействие последнего с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) — рецептором, который коронавирус использует для прикрепления к мембране клеток организма-хозяина с последующим проникновением в них.

Пассивная иммунизация против коронавирусной инфекции COVID-19 при помощи адинтревимаба, предполагающая нейтрализацию SARS-CoV-2, обеспечивает временную защиту от заражения, а если инфекция всё же дала о себе знать, следует ожидать замедления прогрессирования заболевания и ускорение выздоровления.

Адинтревимаб является производным антител, полученных из B-клеток памяти пациента, выздоровевшего после тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), вызванного коронавирусом SARS-CoV-1 образца 2003 года.

In vitro адинтревимаб проявляет широкую нейтрализующую активность против не только SARS-CoV-2 в его различных вариантах, но и других SARS-подобных коронавирусов подрода сарбековирусов (Sarbecovirus), которые проникают в клетки-хозяина посредством высокой аффинности к ACE2 и которые характеризуются пандемическим потенциалом [2] [3] [4] [5] [6].

Благодаря аминокислотным заменам в Fc-области адинтревимаб характеризуется продленным периодом полувыведения, что позволяет применять его раз в три месяца [7].

Адинтревимаб проявляет нежелательные Fc-эффекторные функции, такие как антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и антителозависимое осаждение комплемента (ADCD), но не вызывает антителозависимого усиления (ADE) инфекции.

«Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин
Адинтревимаб: лекарство против любых мутантных вариантов SARS-CoV-2

Моноклональное антитело авторства Adagio Therapeutics поможет в борьбе со всеми штаммами коронавируса.

В конце марта 2022 года адинтревимаб, более чем успешно прошедший регистрационные клинические испытания EVADE (NCT04859517) и STAMP (NCT04805671) фазы II/III, продемонстрировал должные эффективность и безопасность в доконтактной (PrEP) и постконтактной (PEP) профилактике и лечении коронавирусной инфекции COVID-19 во время глобального распространения варианта дельта и только начавшейся эпохи омикрона (варианты BA.1 и BA.1.1) [8] [9] [10].

«Инвивид» предполагала отправить адинтревимаб на регистрацию в FDA во втором квартале 2022 года. Однако в середине апреля отказалась от своих планов поскольку адинтревимаб потерял in vitro нейтрализующую активность против набиравших силу других омикрон-вариантов, включая BA.2 [11].

После отчаянных попыток найти оптимальное решение, сопровождавшихся серией смены топ-менеджмента и увольнений, включая сооснователей, в начале марта 2023 года «Инвивид» наконец-то определилась, выбрав пемивибарт (pemivibart, VYD222) в качестве ведущего препарата-кандидата [12].

Пемивибарт представляет собой версию адинтревимаба, модифицированного с учетом актуальных вариантов SARS-CoV-2. Пемивибарт, отличающийся от адинтревимаба лишь на восемь аминокислот в вариабельной области, сохранил высокую нейтрализующую активность своего прототипа и все вышеописанные характеристики, добавив к нему возможность противодействия новым вариантам коронавируса.

 

ОБРАТНАЯ СТОРОНА

В отличие от США [1] на многих территориях, включая Россию, Европу, Великобританию, Канаду, Австралию и пр., «Эвушелд» и/или другие противоковидные моноклональные антитела и их комбинации по-прежнему включены в клинические рекомендации по профилактике и/или лечению коронавирусной инфекции COVID-19 [2] [3] [4] [5] [6].

Что примечательно, сами регуляторы давно выпустили многочисленные предупреждения о недостаточной эффективности моноклональных антител в борьбе с новыми вариантами SARS-CoV-2 в эпоху омикрон-линии, но до сих пор не отменили их маркетинговые авторизации [7] [8