Главное
Израильская «Редхилл байофарма» (RedHill Biopharma) разрабатывает экспериментальный препарат опаганиб (opaganib), ориентируя его на лечение коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2 и протекающей в тяжелой форме у госпитализированных пациентов.
Пероральный опаганиб успешно прошел клиническую проверку, которая подтвердила, что он снижает летальность и ускоряет выздоровление.
Следует понимать, что опаганиб подтвердил свою терапевтическую эффективность в популяции госпитализированных тяжелобольных пациентов, от манифестации симптомов ковида которых до начала лечения прошло в среднем 11 дней. Эта популяция резко отличается от амбулаторных пациентов с ковидом в легко-умеренной степени, для лечения которых предложены такие пероральные препараты, как «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир) и молнупиравир, назначаемые в сроки не позднее 5 дней после проявления симптомов и признаков COVID-19.
Механизм действия опаганиба направлен на мишень организма человека, а не вируса, и потому мутации коронавируса, включая омикрон, не повлияют на эффективность этого лекарственного средства.
«Редхилл», которая в четвертом квартале 2021 года приступила к отправке регуляторам регистрационного досье препарата, предполагает, что коммерческая доступность опаганиба, в том числе в России, США, Европе и Великобритании, состоится в первой половине 2022 года.
Брендовое название опаганиба — «Елива» (Yeliva).
Параллельно «Редхилл» разрабатывает экспериментальный препарат упамостат (upamostat, RHB-107, WX-671), предназначенный для лечения амбулаторных пациентов с симптоматической коронавирусной инфекцией COVID-19, которая протекает в легко-умеренной форме и симптомы которой манифестировали не позднее 5 дней. Пероральный упамостат, ранее известный как «Мезупрон» (Mesupron) и лицензированный у немецкой «Хайдельберг фарма» (Heidelberg Pharma), представляет собой ингибитор сериновых протеаз.
Упамостат: пероральное лекарство от ковида
Упамостат не даст развиться осложнениям COVID-19 с последующей госпитализацией.
«Елива»: эффективность опаганиба в лечении тяжелого ковида
Клиническое исследование NCT04467840 фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=463), госпитализированных с тяжелой формой коронавирусной инфекции COVID-19.
Среди основных критериев включения в испытание: рентгенографически подтвержденная пневмония; необходимость в дополнительном кислороде (высокопоточная оксигенотерапия, искусственная вентиляция легких под положительным давлением, подача кислорода через лицевую маску).
Пациентам назначали стандартную терапию ковида или ее же в сочетании с опаганибом (ежедневно 500 мг каждые 12 часов).
Группа опаганиба продемонстрировала снижение летальности на 62% относительно контрольной группы среди пациентов с умеренно тяжелым ковидом — тех, кому требуется фракция кислорода во вдыхаемой смеси (FiO2) до 60%. Скончались 6,0% испытуемых (n=7/117) — против 15,7% больных (n=21/134): относительный риск (relative risk, RR) 2,6 (p=0,019).
Опаганиб повысил вероятность избавления от дополнительного кислорода: к 14-му дню лечения в статусе без оксигенотерапии оказались 77,0% пациентов, получавших «Елива», — против 63,5% в группе контроля (p=0,033).
Опаганиб на 4 дня ускорил выписывание из больницы: медианных 10 дней нахождения в стационаре — против 14 дней (p=0,0195).
Добавление «Елива» к стандартному лечению COVID-19 в тяжелой форме, включавшему применение ремдесивира и кортикостероидов, обеспечило еще большее снижение летальности — на 70,2%. Так, к 42-му дню терапии частота смертельных исходов в группе опаганиба составила 7,0% (n=3/43) — против 23,4% (n=11/47) в контрольной группе (p=0,034).
Подключение «Елива» к стандартной терапии ковида привело к сокращению времени до выздоровления на треть (34%) среди всей популяции пациентов. Если к 14-му дню лечения в группе опаганиба выздоровели 37,4% больных (n=86/230), то в группе сравнения — 27,9% испытуемых (n=65/233): отношение риска (hazard ratio, HR) 1,49 (p=0,013).
Опаганиб способствовал ускорению клиренса вирусной РНК как минимум на 4 дня: по истечении 14 дней соответствующее время для избавления организма от вирусной нагрузки в группе «Елива» вышло к медианным 10 дням, тогда как в контрольной группе медиана достигнута не была: HR 1,34 (p=0,043).
«Елива»: механизм действия опаганиба
Опаганиб (opaganib, ABC294640) — пероральный низкомолекулярный ингибитор сфингозинкиназы-2 (SK2), располагающий противовоспалительным и противовирусным действием.
Стимуляция метаболизма сфинголипидов является критическим шагом в механизме действия воспалительных цитокинов. Сфингомиелин, будучи структурным компонентом клеточных мембран, служит предшественником мощного биоактивного липида церамида и провоспалительного липида сфингозин-1-фосфата (S1P).
Церамид образуется в результате гидролиза сфингомиелина в ответ на воспалительный стресс, включая фактор некроза опухоли (TNF) [1] [2], и способен вызывать апоптоз в пролиферирующих клетках. Церамид далее гидролизуется церамидазой, превращаясь в сфингозин, который фосфорилируется сфингозинкиназой (SK), давая начало S1P.
S1P регулирует фундаментальные биологические процессы, такие как клеточная пролиферация, миграция, направленная миграция иммунных клеток и ангиогенез, а также участвует в иммуномодуляции и подавлении врожденных иммунных ответов Т-клеток.
Повышение внутриклеточного уровня S1P и истощение уровня церамида способствует пролиферации клеток и подавляет апоптоз. S1P защищает нейтрофилы и макрофаги от апоптоза [3] [4], оказывает ряд других важных эффектов на клетки, опосредующие иммунные функции. Тромбоциты, моноциты и тучные клетки выделяют S1P при активации, способствуя развитию воспалительных каскадов в месте повреждения ткани [5] [6].
Активация SK необходима для сигнальных ответов на TNF [2]. Более того, S1P имитирует способность TNF индуцировать экспрессию циклооксигеназы-2 (COX-2) и синтез простагландина E2 (PGE2) [7]. S1P является медиатором притока Ca2+ во время TNF-активации нейтрофилов, что приводит к выработке супероксида и других токсичных радикалов [8] [9].
Ингибирование SK2 при помощи опаганиба приводит к блокированию синтеза S1P, что отражается сдерживанием патологического воспаления, включая сигнализацию TNF и выработку других воспалительных цитокинов.
Специфичность опаганиба в отношении SK2, а не сфингозинкиназы-1 (SK1) наделяет молекулу лучшим терапевтическим индексом по сравнению с неспецифическими ингибиторами сфингозинкиназы или ингибиторами, нацеленными только на SK1. Кроме того, ингибирование SK2 отличается от ингибирования SK1 тем, что эффект локализован больше внутриклеточно, так как не зависит от внеклеточного действия S1P, опосредованного рецепторами.
Моделирование на грызунах с воспалением кишечника, болезнью Крона и артрита подтвердило противовоспалительную активность опаганиба. [10] [11] [12] Генетическая делеция SK2 у мышей привела к ослаблению повреждения легких, индуцированного Pseudomonas aeruginosa. [13]
Снижение экспрессии или фармакологическое ингибирование SK2 отразилось подавлением репликации вируса Чикунгунья. [14] Опаганиб снизил летальность мышей от инфекции гриппа A. [15] Опаганиб сдержал репликацию вирусов Эбола и Марбург. [16]
Противовирусный эффект опаганиба, оцененный in vitro на трехмерной модели бронхиальной ткани легких человека (EpiAirway), установил, что препарат ингибирует репликацию SARS-CoV-2 дозозависимым образом. Полное ингибирование начиналось с концентрации 1 мкг/мл, причем без явной цитотоксичности и нарушения целостности клеточной мембраны. Проверка была осуществлена на коронавирусных штаммах альфа, бета, гамма и дельта. Противовирусная активность опаганиба объясняется тем, что SK2 является критическим компонентом вирусного комплекса репликации–транскрипции.
Опаганиб, как утверждается, сохраняет свою активность в присутствии различных штаммов коронавируса, включая высокопатогенный дельта и агрессивно распространяющийся омикрон, поскольку механизм действия препарата не зависит от мутационных особенностей коронавируса.
Доклинические данные засвидетельствовали антитромботическую активность опаганиба: на животной модели острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) продемонстрировано уменьшение длины, веса и общего количества тромбов. ОРДС — одно из самых опасных осложнений COVID-19, влекущее за собой потенциально фатальные венозный тромбоз и легочную эмболию.
Доклиническое исследование показало, что опаганиб значительно уменьшил почечный фиброз на животной модели односторонней обструкции мочеточника, вызванной почечным интерстициальным фиброзом. Считается, что свыше 20% госпитализированных с COVID-19 пациентов сталкиваются с острой почечной недостаточностью, подвергающей их повышенному риску развития фиброза почек.
Параллельно опаганиб проходит проверку в терапии онкологических заболеваний, включая метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (в сочетании с абиратероном или энзалутамидом) и неоперабельную распространенную холангиокарциному (в комбинации с гидроксихлорохином).
Опаганиб, который конкурентно связывает SK2 и ингибирует активность этого фермента, предотвращает фосфорилирование S1P, способствующей выживанию клеток и критически важной для иммуномодуляции. Это приводит к индукции апоптоза и ингибированию пролиферации опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих SK2. SK2 и его изофермент SK1 сверхэкспрессируются в многочисленных типах раковых клеток.
«Аподжи байотекнолоджи» (Apogee Biotechnology), стоящая за открытием опаганиба, лицензировала его «Редхилл» в марте 2015 года. Последняя заплатила авансом 1,5 млн долларов и пообещала 4 млн долларов по мере развития проекта, а также роялти от реализации готового препарата.
