ЧТО ПРОИЗОШЛО

«Нексшелд» (Nexsheld, сипавибарт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков (12 лет и старше, весом как минимум 40 кг).

«Нексшелд» применяется только в том случае, если человек, во-первых, в настоящее время не инфицирован SARS-CoV-2 и в недавнем прошлом не имел контактов с зараженными SARS-CoV-2 и, во-вторых, характеризуется умеренно-тяжелым снижением иммунитета по причине состояния здоровья, приема иммуносупрессивных препаратов или какого-либо лечения, и потому вряд ли способен дать адекватный иммунный ответ на вакцинацию против ковида.

«Нексшелд» вводится внутримышечной инъекцией один раз в полгода.

Сипавибарт (sipavibart) разработан «АстраЗенека» (AstraZeneca) взамен ушедшего в прошлое «Эвушелда» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб), который был первым препаратом, предназначенным для противоковидной PrEP-защиты, но который весьма быстро лишился своей эффективности ввиду появления новых омикрон-вариантов SARS-CoV-2.

Регистрационное досье «Нексшелда» запланировано к отправке в адрес регуляторов в первой половине 2024 года.

«Нексшелд» — гипотетическое брендовое название сипавибарта.

«Нексшелд»: обновленный «Эвушелд» для эффективной защиты от ковида без вакцин
«Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

Пемивибарт каждые три месяца — для тех, кто не может привиться против COVID-19.

 

ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

Согласно данным реальной клинической практики, люди с ослабленной иммунной системой испытывают непропорционально большое бремя коронавирусной инфекции COVID-19 по сравнению с общей популяцией, гораздо чаще сталкиваясь с тяжелым течением вызванного коронавирусом SARS-CoV-2 заболевания и его неблагоприятными последствиями.

Так, согласно обсервационному популяционному исследованию INFORM, охватившему резидентов Великобритании, люди с ослабленным иммунитетом подвержены существенно большим рискам госпитализации или смерти по причине осложнений ковида: для определенных категорий эти риски вырастают в 13 и 20 раз. Несмотря на то что таких индивидуумов насчитывается лишь 3,9% населения, они вносят весомый вклад в статистику неблагополучных ковидных исходов: в 2022 году на их долю пришлось 22% случаев госпитализации, 28% случаев поступления в отделение интенсивной терапии, 24% смертельных исходов. И всё это не взирая на то, что 84% людей с ослабленным иммунитетом получили как минимум три дозы противоковидных вакцин [1].

Согласно обсервационному когортному исследованию EPOCH-US среди резидентов США, проведенному в период с апреля 2020 года по март 2022-го, люди с ослабленным иммунитетом, которых насчитывается 2,7% населения, требуют выделения более чем вчетверо больших ресурсов здравоохранения, чем представители общей популяции, при госпитализации с коронавирусной инфекцией COVID-19 [2].

 

КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОВЕРКА

Клиническое исследование SUPERNOVA (NCT05648110) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое и с активным контролем, многоцентровое, международное) пригласило добровольцев (n=3200) в возрасте 12 лет и старше в целях изучения эффективности и безопасности «Нексшелда» (Nexsheld, сипавибарт) в сравнении с «Эвушелдом» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) в задаче доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.

Среди основных требований к участникам: отрицательный экспресс-тест на антиген COVID-19 и статус ослабленного иммунитета по такой причине, как солидная или гематологическая злокачественная опухоль, трансплантация солидных органов или гемопоэтических стволовых клеток, прием иммуносупрессивных препаратов, терапия CAR-T-клетками или истощающая пул B-клеток, гемодиализ, умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит.

Участникам назначали внутримышечные инъекции «Нексшелда» 300 мг, «Эвушелда» 600 мг или плацебо — два раза с интервалом в 6 месяцев.

В этот годичный период проводилась сравнительная оценка нейтрализующей активности «Нексшелда» и «Эвушелда», а также их эффективности в предотвращении развития симптоматической коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной любым вариантом коронавируса SARS-CoV-2 и его вариантами без мутации F456L. Собирались также данные, касающиеся случаев симптоматического ковида, заболевания в тяжелой форме, госпитализации по по причине осложнений, смертельных исходов.

Исследование, начавшееся в середине декабря 2022 года, должно было завершиться в начале сентября 2023-го. Осталось дождаться публикации его результатов.

«АстраЗенека» также осуществляет клиническое исследование NOVELLA (NCT06057064) фазы II, проверяющее «Нексшелд» среди жителей России. Оно завершится в конце мая 2024 года.

 

ЭФФЕКТИВНОСТЬ

В ходе разработки «Нексшелда» (Nexsheld, сипавибарт) преследовалась первоочередная задача: сделать это моноклональное антитело таким образом, чтобы его нейтрализующая активность оставалась максимально высокой против, во-первых, прежде доминировавших вариантов (разновидностей) коронавируса SARS-CoV-2 и, во-вторых, тех его новых вариантов, которые становятся всё более распространенными в настоящее время.

И если первая часть этой задача вполне себе реализуема, то со второй неизбежно возникают сложности, поскольку SARS-CoV-2 проходит безостановочный процесс эволюционных генетических изменений, потенциально способных снизить эффективность любого профилактического или лекарственного препарат либо вообще превратить его в неработающий.

Вот почему нельзя безоговорочно заявлять, что сипавибарту (sipavibart) по силам обеспечить абсолютную защиту от коронавирусной инфекции COVID-19. Тем не менее некоторые достоверные предположения сделать всё же можно — даже без готовности результатов клинической проверки «Нексшелда».

Так, например, если учитывать, что BA.2.86, один из вариантов омикрон-линии SARS-CoV-2, сейчас доминирует по всей планете, то сипавибарт безусловно наделит должной защитой, однако окажется бесполезен в случае не так давно занимавшего лидирующие позиции омикрон-варианта XBB.1.5, если у этого штамма присутствует мутация резистентности F456L.

Для более точного понимания степени защитной эффективности «Нексшелда» и принятия информированного решения на предмет оправданности его профилактического назначения, необходимо изучить следующие наборы данных:

  • Мониторинг Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) циркулирующих в настоящее время вариантов SARS-CoV-2, вызывающих интерес (ВВИ), и вариантов SARS-CoV-2 под наблюдением (ВПН) [1].
    • На дату начала февраля 2024 года ВВИ следующие: XBB.1.5 (23A), XBB.1.16 (23B), EG.5, BA.2.86 (23I), JN.1.
    • На дату конца января 2024 ВПН следующие: XBB (22F), XBB.1.9.1 (23D), XBB.2.3 (23E).
  • Распространенность того или иного варианта SARS-CoV-2 в конкретном регионе или стране [2] [3] [4] [5] [6].
  • Базы данных, аккумулирующие сведения о снижении чувствительности вариантов SARS-CoV-2 к нейтрализующей активности моноклональных антител [7].
  • Релевантные презентационные, научные и исследовательские публикации.
  • Инструкцию по медицинскому применению препарата «Нексшелд» (Nexsheld, сипавибарт), в которой должны быть указаны подробные сведения, касающиеся нейтрализации вариантов SARS-CoV-2 с информацией о снижении чувствительности и резистентности.

 

ВОПРОС ЦЕНЫ

Цена «Нексшелда» (Nexsheld, сипавибарт) будет объявлена, когда препарат получит регуляторное одобрение.

Можно смело полагать, что стоимость «Нексшелда» никак не будет выставлена ниже 2 тыс. долларов. Это типичная цена для моноклональных антител против коронавируса SARS-CoV-2, когда они еще эффективно работали и были повсеместно разрешены для применения [1] [2] [3] [4] [5].

Для бизнеса «АстраЗенека» запуск «Нексшелда» определенно выгоден, если отталкиваться от заработков ушедшего в прошлое «Эвушелда», который принес 85 млн, 2,19 млрд и 312 млн долларов — соответственно в 2021, 2022 и 2023 гг.

 

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

Сипавибарт (sipavibart, AZD3152) — полностью человеческое моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на высококонсервативный эпитоп рецептор-связывающего домена (RBD) S-белка коронавируса SARS-CoV-2.

После связывания сипавибарта с RBD блокируется взаимодействие последнего с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) — рецептором, который коронавирус использует для прикрепления к мембране клеток организма-хозяина с последующим проникновением в них.

Пассивная иммунизация против ковида при помощи сипавибарта, предполагающая нейтрализацию SARS-CoV-2, обеспечивает временную защиту от заражения, а если инфекция всё же дала о себе знать, то следует ожидать замедления прогрессирования заболевания и ускорение выздоровления.

Сипавибарт является производным антител, полученных из B-клеток памяти выздоровевшего пациента, вакцинированного, но всё равно столкнувшегося с заражением коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной омикрон-вариантом BA.1 коронавируса SARS-CoV-2.

В антительный каркас сипавибарта внедрены аминокислотные замены, призванные улучшить его фармакокинетические и биохимические свойства [1]. Так, замена YTE повысила сродство антитела к неонатальному Fc-рецептору, что привело к улучшению рециркуляции и существенному продлению периода полувыведения так, что продолжительность действия препарата увеличилась более чем втрое по сравнению с обычными неоптимизированными антителами [2] [3] [4].

Продолжительное персистирование сипавибарта в организме позволяет надеяться, что противоковидная защита сохранится на протяжении не менее чем шести месяцев после однократного введения препарата [5]. Впрочем, учитывая агрессивную мутационную природу SARS-CoV-2, сипавибарт, не исключено, придется применять чаще, если поставлена задача максимизации защиты от ковида.

Аминокислотная замена TM снизила потентность связывания с FcγR и C1q, что отразилось резким ослаблением или даже отсутствием эффекторной Fc-функции, включая антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP), антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), антителозависимое осаждение комплемента (ADCD), антителозависимую активацию естественных клеток-киллеров (ADNKA). Минимизирован потенциальный риск антителозависимого усиления (ADE) — явления, при котором неоптимальные вирусоспецифические антитела способствуют, а не подавляют инфекцию или заболевание [6].

 

PERICULUM IN MORA

В начале декабря 2021 года свет увидел «Эвушелд» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) — комбинация из моноклональных антител авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca), ставшая первым (и единственным) способом доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 для тех, кому не подходит или противопоказана вакцинация.

Появление «Эвушелда» оказался настолько значимым событием, что журнал «Тайм» (Time) включил его в список лучших изобретений 2022 года [1] [2].

Однако уже в конце января 2023-го FDA отменило регистрацию «Эвушелда»: ввиду засилья новых омикрон-вариантов коронавируса SARS-CoV-2, с которыми он справиться не в силах, подобный способ защиты от инфекции работать перестал [3].

«Нексшелд»: обновленный «Эвушелд» для эффективной защиты от ковида без вакцин
«Эвушелд»: первый препарат для надежной и длительной профилактической защиты от коронавируса

Одна доза моноклонального коктейля AstraZeneca защитит от ковида на протяжении полугода и дольше.

Другие фармразработчики так и не смогли предложить альтернативу «Эвушелду», что оставило ни с чем десятки миллионов людей, отчаянно нуждающихся в подобной пассивной иммунизации от ковида — вместо активной иммунизации, реализуемой посредством вакцинации.

«АстраЗенека», очевидно прогнозировавшая печальную участь «Эвушелда», заблаговременно подсуетилась, в середине мая 2022 года лицензировав сипавибарт (sipavibart) и другие противоковидные моноклональные антитела у британской «Ар-кью байо» (RQ Bio) и взамен пообещав до 157 млн долларов плюс роялти от реализации готового препарата [2].

Клиническая проверка сипавибарта началась в середине декабря 2022 года [3].

«АстраЗенека» рассчитывала сделать сипавибарт доступным для широкого применения во второй половине 2023 года [4].

Для быстрого вывода «Нексшелда» (Nexsheld, сипавибарт) на открытый рынок существовали абсолютно все условия, ведь препарат взял на вооружение точно такой же глубоко оптимизированный каркас антитела, на базе которого построен «Эвушелд», то есть никаких конструктивных доработок не требовалось. Фактически стояла единственная задача: оценить защитную эффективность сипавибарта в противодействии новым вариантам коронавируса SARS-CoV-2, которые перестали реагировать на «Эвушелд».

Но не сложилось.

В середине марта 2024 года «Инвивид» (Invivyd) выпустила «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) — моноклональное антитело, предназначенное для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков.

«Нексшелд»: обновленный «Эвушелд» для эффективной защиты от ковида без вакцин
«Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

Пемивибарт каждые три месяца — для тех, кто не может привиться против COVID-19.

 

ОБРАТНАЯ СТОРОНА

В отличие от США [1] на многих территориях, включая Россию, Европу, Великобританию, Канаду, Австралию и пр., «Эвушелд» и/или другие противоковидные моноклональные антитела и их комбинации по-прежнему включены в клинические рекомендации по профилактике и/или лечению коронавирусной инфекции COVID-19 [2] [3] [4] [5] [6].

Что примечательно, сами регуляторы давно выпустили многочисленные предупреждения о недостаточной эффективности моноклональных антител в борьбе с новыми вариантами SARS-CoV-2 в эпоху омикрон-линии, но до сих пор не отменили их маркетинговые авторизации [7] [8] [9] [10]. Не исключено, отраслевые контролеры заняли выжидательную позицию: вдруг коронавирус мутирует так, что моноклональные антитела вновь смогут с ним сражаться?

Авторитетные медицинские агентства высказываются резко против любых противоковидных моноклональных антител по причине полного отсутствия у них должной эффективности: коронавирус SARS-CoV-2 слишком глубоко и сильно мутировал, чтобы эти препараты, прежде работавшие, продолжали обеспечивать необходимую противовирусную нейтрализующую активность [11] [12] [13].