«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Не все онкопрепараты одинаково полезны

Обман по неведению, или Ловкость рук и никакого мошенничества (в клинических испытаниях).

Изображение: Adobe Stock.

По-прежнему высочайшая неудовлетворенная медицинская потребность в высокоэффективных и безопасных способах фармакотерапии онкологических заболеваний привела к тому, что только в прошлом 2018 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило 16 новых противораковых лекарственных средств. Между тем некоторые из новинок опирались на результаты клинических испытаний, выбравших ненадлежащие контрольные группы. И это снова порождает вопросы о реальной эффективности таких препаратов.

Традиционно регулятор требует проведения рандомизированных клинических исследований, в рамках которых экспериментальное лечение сравнивается с уже существующим, прошедшим контролируемые испытания и давно/успешно применяемым на практике. Если препарат-кандидат превосходит контрольный и не характеризуется явными/неприемлемыми проблемами с безопасностью, регулятор в большинстве случаев выносит положительный вердикт.

Казалось бы, очевидно, что выбор лекарственного средства для контрольной группы весьма важен и должен останавливаться на лучшем варианте из существующих на тот момент. Однако в действительности совсем не редкость, что препарат сравнения уже устарел либо по какой-то причине уже не используется практикующими онкологами. Сравнение с подобными препаратами, героями минувших дней, дает основания для подозрений в фиктивности/трюкачестве проведенных клинических испытаний. Врачам и пациентам необходимо задаваться вопросом: а лучше ли новое лекарственное средство, чем существующие, которые к тому же дешевле?

Независимые эксперты провели анализ всех рандомизированных клинических испытаний, подготовивших почву для новых противораковых препаратов (или расширения списка показаний существовавших), одобренных FDA в период с января 2013 года по июль 2018-го. Были также изучены современные рекомендации и научные статьи, разбирающие фармакотерапию онкологических заболеваний, причем опубликованные минимум за год до начала набора пациентов в соответствующие клинические исследования.

Как выяснилось, 16 онкологических препаратов (17%) из 96 одобренных FDA прошли клиническую проверку в сравнении с контрольной группой, получавшей не самое лучшее из утверждённых ранее и доступных способов терапии. И даже повторный анализ, предполагавший отбор рекомендаций лечения, опубликованных за два года до рандомизации больных, показал, что 14 противораковых лекарственных средств (15%) обращались к сравнению против неоптимальных контрольных групп.

Если разбирать природу выбора неоптимального сравнительного лечения, четыре клинических испытания (25%) назначали плацебо, притом что в доступности были эффективные препараты сравнения, десять (63%) полагались на заведомо худший препарат или не разрешали комбинированную терапию, два (13%) повторно использовали ранее назначавшиеся препараты, хотя подобное воздействие не несет преимуществ для пациентов.

Другими словами, регуляторное утверждение нового лекарственного средства не всегда означает, что оно лучше тех, которые в настоящее время используются онкологами. Так, например, «Имбрувика» (Imbruvica, ибрутиниб), получивший разрешение для первоочередной терапии хронического лимфоцитарного лейкоза, в рамках клинических испытаний RESONATE-2 (NCT01722487) сравнивался с назначением хлорамбуцила, который неоднократно уступал альтернативным медикаментам и на практике обычно не применяется. А «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), одобренный против прежде нелеченной метастатической меланомы, прошел клинические исследования CheckMate-066 (NCT01721772) в сравнении с дакарбазином, хотя наилучшим на тот момент являлось сочетание из дакарбазина и «Ервоя» (Yervoy, ипилимумаб).

Анализ также продемонстрировал, что большинство (n=14/16) регуляторных вердиктов, вынесенных по результатам рандомизированных клинических испытаний с неоптимальными контрольными группами, привели к полноценному одобрению, не требующему проведения дополнительных постмаркетинговых исследований, которые подтвердили бы клиническую эффективность. И это проблема: если экспериментальный препарат не характеризуется надежными доказательствами собственного превосходства над стандартной терапией, велик риск, что врачи будут предлагать пациентам лечение, которое не лучше или даже хуже существующего, причем, скорее всего, по более высокой цене и, не исключено, с какими-либо непривычными сопутствующими побочными реакциями.

Еще одна проблема состоит в том, что в неоптимальных контрольных группах могут в ускоренном порядке накапливаться такие серьезные негативные события, как прогрессирование заболевания или смертельный исход, то есть экспериментальные препараты автоматически выглядят лучше.

Безусловно, выбор вариантов лечения для групп сравнения — задача несколько субъективная. И всё же регуляторам следует установить строгую планку требований в отношении дизайна клинических испытаний. Выбор методов терапии в контрольных группах должен отражать реальную клиническую практику с учетом того, что стандарты медицинской помощи регулярно обновляются. Онкологические больные, на плечи которых ложится невероятный груз физической и финансовой токсичности, будут безмерно благодарны более эффективным и безопасным подходам.

P. S. К слову, «Лартруво» (Lartruvo, оларатумаб) уже настигла заслуженная кара: «Илай Лилли» (Eli Lilly) полностью отозвала препарат ввиду его неспособности лечить саркому мягких тканей.

Список препаратов, одобренных FDA на основе рандомизированных клинических испытаний, в которых контрольной группе назначали неоптимальную терапию

ПрепаратПоказаниеКонтрольная группаРегистрационное клиническое испытаниеПервичная конечная точкаПояснениеФармкомпания
«Адцетрис» (Adcetris, брентуксимаб ведотин)Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома или CD30-положительный грибовидный микоз — после системной терапииНа выбор: метотрексат или бексаротенALCANZA (NCT01578499)ORR в течение минимум 4 месяцевВориностат и ромидепсин, ингибиторы гистондеацетилаз, не были разрешены в контрольной группе, несмотря на их регуляторное одобрение«Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics)
«Аланбриг» (Alunbrig, бригатиниб)Местнораспространенный или метастатический ALK-положительный немелкоклеточный рак легких, прогрессирующий после кризотиниба или с непереносимостью к немуВысокодозный кризотинибALTA (NCT02094573)ORRСтандартом лечения прогрессирующего после кризотиниба заболевания была двойная платиносодержащая химиотерапия. Повторное назначение кризотиниба в повышенной дозе неоптимально и бездоказательно«Такеда фармастьютикал» (Takeda Pharmaceutical)
«Афинитор» (Afinitor, эверолимус)Распространенные высокодифференцированные нефункциональные нейроэндокринные опухоли ЖКТ или легкихПлацебо + наилучшая поддерживающая терапияRADIANT-4 (NCT01524783)PFSСтандартной терапией являются аналоги соматостатина (SSA). Пациентам в контрольной группе не было дозволено получать SSA, притом что 45% участников в каждой группе никогда не лечились SSA. Переход в группу препарата не был разрешен за исключением острых карциноидных симптомов«Новартис» (Novartis)
«Бозулиф» (Bosulif, бозутиниб)Первоочередное лечение хронического миелолейкоза с филадельфийской хромосомой в хронической фазеИматинибBFORE (NCT02130557)MMR после 12 месяцевНилотиниб и дасатиниб уже продемонстрировали улучшенный показатель MMR в сравнении с иматинибом«Пфайзер» (Pfizer)
«Венклекста»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венетоклакс)Хронический лимфолейкоз или мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома с или без 17p-делеции после минимум одной линии терапииБендамустин + ритуксимабMURANO (NCT02005471)PFSБольшинство пациентов ранее получали алкилирующий агент (95%) и/или анти-CD20-антитело (78%), и потому их повторная экспозиция не несет никаких преимуществ«ЭббВи» (AbbVie), «Рош» (Roche)
«Газива»/«Газиваро» (Gazyva/Gazyvaro, обинутузумаб) + бендамустинФолликулярная лимфома, рецивировавшая после ритуксимаба или рефрактерная к немуБендамустинGADOLIN (NCT01059630)PFSМонотерапия бендамустином не оптимальна. При этом из включенных в клинические исследования пациентов 20% считались рефрактерными к ритуксимабу после его моноприменения, а 40% — при его мононазначении в качестве поддерживающего препарата«Рош» (Roche)
«Газива»/«Газиваро» (Gazyva/Gazyvaro, обинутузумаб) + хлорамбуцилПрежде нелеченный хронический лимфолейкозХлорамбуцил или хлорамбуцил + ритуксимабCLL11 (NCT01010061)PFSОпционального ритуксимаба не должно быть в контрольной группе, если идет сравнение с другим анти-CD20-антителом«Рош» (Roche)
«Гилотриф»/«Гиотриф» (Gilotrif/Giotrif, афатиниб)Первоочередное лечение метастатического немелкоклеточного рака легких с активирующими мутациями EGFR (делеция экзона 19 или мутация L858R экзона 21)Цисплатин + пеметрекседLUX-Lung 3 (NCT00949650)PFSГефитиниб, одобренный в Европе до начала клинических испытаний в США, показал превосходство над химиопрепаратами«Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim)
«Зикадиа» (Zykadia, церитиниб)Прежде нелеченный метастатический ALK-положительный немелкоклеточный рак легкихПлатиносодержащая химиотерапияASCEND-4 (NCT01828099)PFSКризотиниб лучше, чем платиносодержащая химиотерапия, справляется с ALK-положительным немелкоклеточным раком легких«Новартис» (Novartis)
«Кабометикс» (Cabometyx, кабозантиниб)Распространенная почечно-клеточная карцинома после минимум одной линии терапииЭверолимусMETEOR (NCT01865747)PFSЭверолимус, выбранный в качестве препарата сравнения, не оптимален, потому что его второлинейное одобрение было основано на противопоставлении с плацебо, хотя акситиниб, доступный с 2012 года, разрешен при таких же показаниях после его зафиксированного превосходства над сорафенибом«Экселиксис» (Exelixis)
«Китруда» (Keytruda, пембролизумаб)Распространенная уротелиальная карцинома, прогрессирующая после платиносодержащей химиотерапииНа выбор: паклитаксел, доцетаксел или винфлунинKEYNOTE-045 (NCT02256436)PFSДанные клинических испытаний фазы II, подтверждающие эффективность наб-паклитаксела или пеметрекседа, были опубликованы в 2006 году, но в контрольной группе эти химиопрепараты не были разрешены«Мерк и Ко» (Merck & Co.)
«Лартруво» (Lartruvo, оларатумаб) + доксорубицинСаркома мягких тканей, гистологически подходящая для терапии антрациклиновыми химиопрепаратамиДоксорубицинANNOUNCE (NCT02451943)PFSСтандартом ведения является двойная химиотерапия: доцетаксел + гемцитабин или доксорубицин + ифосфамид«Илай Лилли» (Eli Lilly)
«Линпарза» (Lynparza, олапариб)HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы с генеративной BRCA-мутацией после химиотерапииНа выбор: капецитабин, эрибулин или винорелбинOlympiAD (NCT02000622)PFSПлатиносодержащая химиотерапия не была разрешена, несмотря на ее бесспорную эффективность при BRCA-мутантных раковых заболеваниях«АстраЗенека» (AstraZeneca), «Мерк и Ко» (Merck & Co.),
«Нинларо» (Ninlaro, иксазомиб) + леналидомид + дексаметазонРецидивирующая и/или рефрактерная множественная миелома после минимум одной линии терапииПлацебо + леналидомид + дексаметазонTOURMALINE-MM1 (NCT01564537)PFSС 2011 года применяются стандартные тройные схемы резервной терапии: бортезомиб (или циклофосфамид) + леналидомид + дексаметазон. Кроме того, ранее 31% пациентов не получали бортезомиб, парентеральный протеасомный ингибитор; иксазомиб является пероральным протеасомным ингибитором«Такеда фармастьютикал» (Takeda Pharmaceutical)
«Цирамза» (Cyramza, рамуцирумаб)Местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного соустья, прогрессирующая после фторпиримидин- или платиносодержащей химиотерапииПлацебоREGARD (NCT02628951)OSНесмотря на подтвержденную активность таксановых препаратов, они не применялись в контрольной группе«Илай Лилли» (Eli Lilly)
«Эрлида» (Erleada, апалутамид)Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железыПлацебоSPARTAN (NCT01946204)MFSБикалутамид уже вовсю применялся при этом показании, однако пациенты должны были прекратить его прием до рандомизации«Арагон фармасьютикалс» (Aragon Pharmaceuticals), «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson)
Примечание: MFS — выживаемость без метастазирования, MMR — большой молекулярный ответ, ORR — частота общего ответа, PFS — выживаемость без прогрессирования.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ