«Литфуло»: новое лекарство от облысения

Главное

«Литфуло» (Litfulo, ритлецитиниб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения тяжелой очаговой (гнездной) алопеции у взрослых и подростков 12 лет и старше.

Ритлецитиниб (ritlecitinib), разработанный «Пфайзер» (Pfizer), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце июня 2023 года.

«Литфуло» стал первым системным препаратом, разрешенным для лечения очаговой алопеции у подростков.

Пероральный «Литфуло», реализованный в таблетированной форме, принимается один раз в день.

Для американских пациентов годовой курс лечения облысения при помощи «Литфуло» обойдется в 49 тыс. долларов. Цена является отпускной, не учитывающей скидки и дисконты, а также план покрытия медицинской страховки.

«Литфуло»: механизм действия ритлецитиниба

Патогенез очаговой алопеции вовлекает генетические [1] и иммунные факторы [2] [3]. Пролиферация и активация аутореактивных T-клеток CD8⁺, атакующих волосяные фолликулы, поддерживается цитокинами, включая интерферон гамма и интерлейкин 15 (IL-15) [4]. Поскольку последние зависят от сигнального пути JAK–STAT, ингибирование Янус-киназ (JAK) может быть эффективным лечением очаговой алопеции [5]. Ранее было неоднократно продемонстрировано, что JAK-ингибиторы обращают вспять выпадение волос у пациентов с алопецией [3] [6] [7].

Поскольку Янус-киназы играют важную роль в росте, иммунном ответе, кроветворении и развитии нейронов, их ингибирование связано с широким спектром нежелательных явлений. И потому была поставлена цель поиска более селективных JAK-ингибиторов, применение которых было бы связано с меньшим количеством побочных эффектов, возникающих в ходе использования препаратов, ингибирующих Янус-киназы 1 и 2 (JAK1/2).

Дело в том, что ингибирование JAK1 ассоциировано с анемией, нейтропенией, повышением уровней липопротеинов, триглицеридов, печеночных ферментов, гемоглобина и кретинфосфокиназы, и, что самое главное, с повышенным риском развития инфекций, особенно инфекций верхних дыхательных путей и инфекционной диареи [8]. В свою очередь, так как эритропоэтин и тромбопоэтин полагаются на JAK2 для передачи сигнала, ингибирование JAK2 приводит к анемии и тромбоцитопении [9] [10].

Преимущество селективного ингибирования Янус-киназы 3 (JAK3) заключается в следующем. Во-первых, если JAK1 широко экспрессирована во многих тканях, то JAK3 — главным образом в кроветворных клетках [11].

Во-вторых, на доклинических моделях было показано, что ингибирования JAK3-сигнализации достаточно для предотвращения и обратного развития очаговой алопеции [11].

В-третьих, JAK3 участвует в передаче сигнала, опосредованного только теми цитокинами, которые располагают общей гамма-цепью рецепторов интерлейкинов (γ_c). JAK1, напротив, ассоциирована с более широким спектром рецепторных цепей. То есть JAK3-ингибирование способно обеспечить лучшее соотношение эффективности и безопасности [9] [10].

Ритлецитиниб (ritlecitinib, PF-06651600) — пероральный низкомолекулярный селективный необратимый ингибитор JAK3 и семейства нерецепторных тирозиновых протеинкиназ TEC [9] [12] [13] [14].

Селективность ритлецитиниба обусловлена тем, что он ковалентно связывается с цистеином в позиции 909 (Cys909) — остатком в JAK3, который в трех других Янус-киназах (JAK1, JAK2, TYK2) заменен на серин. В свою очередь «двойное» ингибирование, проявленное попутным подавлением TEC-киназ, определено тем, что последние несут такой же Cys909.

TEC-киназы (в данном случае ITK, RLK, BTK, BMX, TEC) активируются различными сигналами и участвуют в путях передачи сигналов, регулирующих множество иммунологических процессов, задействованных в том числе при патологических состояниях [9]. Ингибирование TEC-киназ приводит к сдерживанию цитолитической функции T-клеток CD8⁺ и естественных киллеров (NK) [9] [12].

«Литфуло»: эффективность и безопасность ритлецитиниба в лечении очаговой алопеции

Клиническое исследование ALLEGRO (NCT03732807) фазы IIb/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=718) в возрасте 12 лет и старше с умеренно-тяжелой очаговой алопецией.

Среди основных требований к испытуемым: клинический диагноз очаговой алопеции с выпадением не менее чем 50% волос на коже головы (в том числе при тотальной алопеции и универсальной алопеции); текущий эпизод облысения, продолжающийся не дольше 10 лет; без признаков терминального отрастания волос в течение 6 месяцев.

Участники были разнесены на 7 групп, каждая из которых проходила 48-недельный терапевтический курс:

• 200 мг ритлецитиниба (ежедневно; здесь и далее) на протяжении 4 недель, затем 50 мг ритлецитиниба в течение 44 недель [группа 1];
• 200 мг ритлецитиниба 4 недели, затем 30 мг ритлецитиниба 44 недели [группа 2];
• 50 мг ритлецитиниба 48 недель [группа 3];
• 30 мг ритлецитиниба 48 недель [группа 4];
• 10 мг ритлецитиниба 48 недель [группа 5];
• плацебо 24 недели, затем 200 мг ритлецитиниба 4 недели, далее 50 мг ритлецитиниба 20 недель [группа 6];
• плацебо 24 недели, затем 50 мг ритлецитиниба 24 недели [группа 7].

Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией испытуемых, продемонстрировавших рост волос на не менее чем 80% волосистой части головы. Для оценки использовалась шкала тяжести алопеции (Severity of Alopecia Tool, SALT), итоговый балл которой варьирует от 0 до 100, где 0 означает отсутствие выпадения волос, а 100 — полное их выпадение. Соответственно было необходимо выяснить пропорцию пациентов, показавших балл SALT ≤ 20.

По прошествии 24 недель лечения результаты получились следующими:

• группа 1: 31% пациентов вышли к статусу SALT ≤ 20;
• группа 2: 22%;
• группа 3: 23%;
• группа 4: 14%;
• группа 5: 2%;
• группа 6: 2%;
• группа 7: 2%.

По истечении 48 недель, когда все испытуемые получали только ритлецитиниб, картина поменялась:

• группа 1: 40%;
• группа 2: 34%;
• группа 3: 43%;
• группа 4: 31%;
• группа 5: 10%;
• группа 6: 34%;
• группа 7: 19%.

Таким образом, установлено, что ежедневное назначение ритлецитиниба в дозе 50 мг является оптимальной схемой лечения тяжелой очаговой алопеции.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, с которыми столкнулись получавшие ритлецитиниб: головная боль (у 11% пациентов), диарея (10%), акне (6%), сыпь (5%), крапивница (5%), фолликулит (3%), пирексия (3%).

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Литфуло» снабжена «чернорамочным» предупреждением о следующих рисках:

• серьезные бактериальные (включая туберкулез), грибковые, вирусные или оппортунистические инфекции, способные повлечь за собой госпитализацию или смерть;
• значительные нежелательные сердечно-сосудистые события (MACE), такие как кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда, инсульт;
• злокачественные новообразования, в том числе лимфома и рак легкого;
• тромбозы, включая легочную эмболию, венозный и артериальный тромбоз;
• повышенная частота смерти по любой причине, включая внезапную сердечно-сосудистую смерть.

Экспертные комментарии

В середине июня 2022 года на рынок вышел пероральный «Олумиант» (Olumiant, барицитиниб), ставший первым системным препаратом против тяжелой очаговой алопеции.

Барицитиниб (baricitinib), будучи селективным обратимым ингибитором Янус-киназ 1 и 2 (JAK1/JAK2), разработан «Инсайт» (Incyte), которая лицензировала его «Илай Лилли» (Eli Lilly).

«Олумиант» дебютировал в феврале 2017 года для лечения умеренно-тяжелого ревматоидного артрита. Затем он расширил спектр показаний, подключив умеренно-тяжелый атопический дерматит (экзему). Наконец, нашел применение в лечении коронавирусной инфекции COVID-19.

«Олумиант», в отличие от «Литфуло», показан для использования только взрослыми пациентами. И потому у «Пфайзер» есть определенное преимущество: подростковая популяция определенно добавляет интереса к ритлецитинибу. Пусть таковых пациентов не так много — приблизительно 9% среди случаев гнездной алопеции на всем спектре возрастных категорий, однако молодыми людьми облысение психологически воспринимается особенно остро.

«Олумиант»: новое лекарство против выпадения волос

Барицитиниб вернет волосы при облысении из-за очаговой алопеции.

С точки зрения эффективности лечения барицитинибом или ритлецитинибом, если отталкиваться от показателя SALT ≤ 20, результативность контроля над очаговой алопецией у двух напрямую конкурирующих препаратов в целом идентична.

Если говорить о профиле безопасности «Литфуло», его применение, как и всех прочих препаратов класса JAK-ингибиторов, несет повышенные риски весьма серьезных событий, включая тяжелые инфекции, сердечно-сосудистые осложнения, тромбозы, злокачественные новообразования. Так, в ходе клинической проверки были зарегистрированы один случай легочной эмболии и два случая рака молочной железы.

На сегодня только «Сотикту» (Sotyktu, деукравацитиниб), селективный ингибитор TYK2, за которым стоит «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), смог избавиться от подобных нежелательных явлений.

«Сотикту»: сильное лекарство против аутоиммунных заболеваний

Деукравацитиниб поможет при псориазе, псориатическом артрите, болезни Крона, язвенном колите, системной красной волчанке.

«Пфайзер» продолжает длительное клиническое испытание ALLEGRO-LT (NCT04006457) фазы III, которое оценивает эффективность и безопасность ежедневного применения ритлецитиниба в дозе 50 мг для лечения тяжелой очаговой алопеции на протяжении 3 лет.

Следует понимать, что лечить очаговую алопецию, обращаясь к «Литфуло» или «Олумианту», придется на постоянной основе. Другими словами, если терапию JAK-ингибиторами прекратить, волосы начнут вновь выпадать. И здесь придется делать выбор: либо эстетическая красота, либо определенные риски для здоровья.

Параллельно ритлецитиниб изучается в лечении других аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, несегментарное витилиго. Ритлецитиниб также тестируется против кожной T-клеточной лимфомы.