Рассеянный склероз и озанимод: особых успехов не предвидится

После сокрушительной катастрофы монгерсена (mongersen) «Селджен» (Celgene) весьма нуждается в позитивных новостях. Вот почему инвесторы очень внимательно отслеживают этапы разработки экспериментального озанимода (ozanimod), изучаемого в ведении рецидивирующего рассеянного склероза (RMS).

Озанимод представляет собой пероральный избирательный агонист рецепторов 1 и 5 сфингозин-1-фосфата (S1PR₁ и S1PR₅). Иммуномодулирующий механизм действия озанимода обусловлен интернализацией и деградацией сфингозин-1-фосфата (S1P) в убиквитин-протеасомном метаболическом пути, что приводит к подавлению миграции определенного подтипа активированных лимфоцитов (T-хелперов CD4⁺ и T-киллеров CD8⁺) к местам воспаления, причем с сохранением целостности иммунологического надзора.

Озанимод равно как секвестирует лимфоциты в периферические лимфоидные органы, устраняя их из областей хронического воспаления, так и способствует усилению ремиелинизации и предотвращению синаптических дефектов. Лекарственное соединение тестируется против таких аутоиммунных заболеваний, как рассеянный склероз, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона.

Утверждается, что озанимод является более действенным и безопасным, нежели «Гилениа» (Gilenya, финголимод), продвигаемый «Новартис» (Novartis) и характеризующийся неспецифичностью модулирования S1P: молекула связывается с его рецепторами 1, 3, 4 и 5.

Безопасность

У «Гилениа» есть явные проблемы с безопасностью: после первой дозы необходим шестичасовой мониторинг за всеми пациентами в связи с риском возникновения мерцательной брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады — следует ежечасно снимать показания сердечного пульса и кровяного давления. Финголимод также способен вызвать подъем уровней печеночных трансаминаз и билирубина, тем самым приведя к поражению печени.

Озанимод — благодаря собственной избирательности — избавлен, похоже, от указанных негативных побочных реакций. Так, наибольшее среднее уменьшение частоты сердечных сокращений в положении лежа, замеренное на пятом часу после приема препарата, составило 1,2 уд/мин — против 8 уд/мин при назначении финголимода.

Эффективность

Позднестадийные клинические испытания SUNBEAM и RADIANCE Part B оказались успешными, и заявка на регистрацию озанимода будет подана до конца текущего года в США и в первой половине 2018-го в Европе.

Озанимод добрался до первичной конечной точки, выраженной существенным уменьшением частоты рецидивов рассеянного склероза в пересчете на год (ARR) — в сравнении с «Авонексом» (Avonex, интерферон бета-1a), за которым стоит «Байоджен» (Biogen). И всё же 38–48-процентное снижение в когорте высокой дозы не особо впечатляет, учитывая приблизительно 50-процентное в случае «Гилениа».

Эффективность озанимода также воспринимается посредственной, если к сравнению пригласить «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб): препарат «Рош» (Roche) не только уменьшает частоту рецидивов где-то на 50%, но и по истечении шести месяцев останавливает развитие в головном мозге новых очагов воспаления. Более того, окрелизумаб примечательно сдерживает прогрессирование инвалидизации, чего озанимоду добиться не удалось

Перспективы

«Селджен» уверена, что пероральный озанимод неплохо пойдет в качестве препарата первой линии, тогда как инъекционные медикаменты типа «Окревуса» останутся лекарствами более поздних терапевтических курсов. Между тем прогнозы EvaluatePharma по распределению рынка рассеянного склероза в 2022 году таковы, что озанимод со своими 589 млн долларами реализации для этого показания не попадает в десятку топовых препаратов.

Пусть профиль безопасности озанимода лучше, нежели таковой у «Гилениа», но эффективность данного препарата-кандидата сравнима с последним, притом что в 2019 году должны появиться менее дорогостоящие генерические копии финголимода. Так что вопрос, удастся ли озанимоду отвоевать приличную долю рынка, всё еще остается открытым.

Успех принятия новинки напрямую зависит от ценообразования. Если «Селджен» не будет жадничать, озанимод вполне можно позиционировать более безопасной альтернативой финголимода. Момент с определением стоимости курса лечения невероятно важен с учетом того, что та же «Рош» выставила ценник на «Окревус» на 25% ниже такового, заявленного «Мерк КГаА» (Merck KGaA) на «Ребиф» (Rebif, интерферон бета-1a).

Если озанимод расширит спектр показаний, подключив другие аутоиммунные патологии, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, его совокупные продажи в 2022 году составят 1,46 млрд долларов.

Как бы то ни было, «Селджен» еще предстоит вернуть 7,2 млрд долларов, истраченных на приобретение в 2015 году «Рисептос» (Receptos), оригинатора озанимода.

Клинические испытания

Клинические исследования SUNBEAM и RADIANCE Part B в фазах III проверили пероральный озанимод в терапии рецидивирующего рассеянного склероза. Сравнение проводилось с внутримышечным «Авонексом».

В испытаниях SUNBEAM приняли участие 1346 пациента, которым на протяжении 12 месяцев назначали ежедневно 1 или 0,5 мг озанимода либо еженедельно 30 мкг интерферона бета-1a. Испытания RADIANCE Part B охватили 1320 человек — аналогичный терапевтический курс проводился в течение 24 месяцев.

Показано существенное уменьшение частоты рецидивов в пересчете на год (ARR): 0,18 (p<0,0001) и 0,24 (p=0,0013) против 0,35 [SUNBEAM], 0,17 (p<0,0001) и 0,22 (p=0,0167) против 0,28 [RADIANCE].

Продемонстрировано значительное уменьшение появления новых или разрастания существующих поражений в головном мозге, зафиксированных на T2-взвешенных МРТ-изображениях: на 48% (p<0,0001) и 25% (p=0,0032) [SUNBEAM], на 42% (p<0,0001) и 34% (p=0,0001) [RADIANCE] — в сравнении с «Авонексом».

Отмечено явное уменьшение поражений на T1-взвешенных изображениях с контрастированием гадолинием: на 63% (p<0,0001) и 34% (p=0,0182) [SUNBEAM], на 53% (p=0,0006) и 47% (p=0,0030) [RADIANCE] — относительно интерферона бета-1a.

Засвидетельствовано снижение уменьшения объема головного мозга: на 33% (медианное процентное изменение относительно исходного показателя составило –0,39; p<0,0001) и 12% (–0,50; p=0,06) против –0,57 в контрольной группе [SUNBEAM], на 27% (–0,69; p<0,0001) и 25% (–0,71; p<0,0001) против –0,94 [RADIANCE]. Этот процесс коррелирует с инвалидизацией и является маркером долгосрочного прогрессирования рассеянного склероза и когнитивных нарушений.

Между тем озанимоду не удалось показать статистически значимой разницы с «Авонексом» по части замедления прогрессирования инвалидизации.