«Джинаркью»: первый препарат против аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек

Коротко

Японская «Оцука фармасьютикал» (Otsuka Pharmaceutical) заручилась одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на пероральный «Джинаркью» (Jynarque, толваптан) — первое лекарственное средство для замедления снижения функции почек у взрослых пациентов с риском быстрого прогрессирования аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (ADPKD). Препарат способствует отсрочиванию времени до трансплантации почек или диализа.

В мае 2015 года он под брендом «Джинарк» (Jinarc, толваптан) получил маркетинговое разрешение в Европейском союзе.

Молекула не является качественно новой: «Самска» (Samsca, толваптан), одобренный Европой и Соединенными Штатами в марте и мае 2009 года, ориентирован на терапию существенной гиперволемической и нормоволемической гипонатриемии, включая пациентов с сердечной недостаточностью и синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).

 

Подробности

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек — прогрессирующее инвалидизирующее и зачастую болезненное моногенное нарушение, при котором в почках со временем образуются заполненные жидкостью кисты. Увеличиваясь в размерах, кисты приводят к ухудшению функционального статуса почек, по итогам определяя их недостаточность. Патология, являющаяся самой распространенной формой наследственной кистозной болезни почек, ассоциирована с сердечно-сосудистыми осложнениями. Она является четвертой ведущей причиной терминальной стадии почечной недостаточности.

Толваптан (tolvaptan) — конкурентный избирательный антагонист V₂-рецептора вазопрессина, характеризующийся в 1,8 и 29 раз большей аффинность к нему, чем к естественному аргинин-вазопрессину (антидиуретический гормон) и V_1a-рецептору соответственно. Препятствование связыванию вазопрессина с его V₂-рецептором в почках снижает активность аденилатциклазы, что отражается уменьшением внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (3′5′-цАМФ). Это результирует предотвращением слияния содержащих аквапорин 2 везикул с плазматической мембраной, что в свою очередь приводит к увеличению экскреции водного компонента мочи, росту клиренса осмотически свободной воды (акварезис), уменьшению осмоляльности мочи. В эпителиальных клетках кист при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек толваптан ингибирует in vitro как рост кист, простимулированных аргинин-вазопрессином, так и хлоридзависимую секрецию жидкости в кисты. На животных моделях показано, что снижение концентрации 3′5′-цАМФ связано с уменьшением скорости роста общего объема почек и скорости образования и увеличения почечных кист.

Инструкция к «Джинаркью» содержит «чернорамочное» предупреждение относительно риска серьезного и потенциально смертельного поражения печени, острая недостаточность которой может потребовать трансплантацию. Предложено на постоянной основе отслеживать уровни трансаминаз (АЛТ и АСТ) и билирубина.

Эффективность толваптана продемонстрирована в двух опорных клинических испытаниях фазы III: одногодичном REPRISE и трехлетнем TEMPO 3:4. В первом исследовании первичная конечная точка была установлена разницей в изменении расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) — до лечения и после него в пересчете на год. Результат составил −2,3 мл/мин/1,73 м²/год против −3,6 мл/мин/1,73 м²/год в группе плацебо, то есть терапевтический эффект составил 1,3 мл/мин/1,73 м²/год (p<0,0001).

Во втором исследовании толваптан снизил скорость уменьшения eGFR на 1,0 мл/мин/1,73 м²/год (95% ДИ: 0,6–1,4) относительно плацебо (p<0,0001) среди пациентов с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек на ранних стадиях. Зафиксировано достижение первичной конечной точки, заявленной межгрупповой разницей скорости изменения общего объема почек (TKV) (p<0,0001). Ее удалось достичь уже в первый год лечения, в последующем она особо не изменялась.

Вторичная комбинированная конечная точка, отражающая прогрессирование заболевания, был определена временем до событий клинического прогрессирования, как то: ухудшения почечной функции, существенной с медицинской точки зрения боли в почках, ухудшения статуса гипертензии, ухудшения альбуминурии. Показано 13,5-процентное относительное снижение частоты связанных с заболеванием событий: 44 против 50 событий на 100 человеко-лет (ОР 0,87 [95% ДИ: 0,78–0,97]; p=0,0095). Основной вклад толвапатана был задействован в улучшении показателей почечной функции и болевой симптоматики.