«Байоджен» (Biogen) приобрела у «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) исключительные права на разработку и коммерциализацию экспериментального препарата BIIB115 (ION306), предназначенного для лечения спинальной мышечной атрофии.
Цена вопроса — 60 млн долларов авансом плюс будущие платежи по мере развития проекта, включая роялти от его реализации.
BIIB115 — антисмысловой олигонуклеотид, находящийся на доклиническом этапе разработки и направленный на усиление синтеза полнофункционального белка выживаемости моторных нейронов (SMN), дефицит которого является причиной спинальной мышечной атрофии. BIIB115 модулирует альтернативный сплайсинг пре-мРНК гена SMN2, функционально превращая его в ген SMN1, тем самым увеличивая уровень работающего белка SMN.
«Спинраза» (Spinraza, нусинерсен), предложенный «Байоджен» в конце 2016 года, стал первым таргетным препаратом против спинальной мышечной атрофии. Нусинерсен (nusinersen, BIIB058) аналогично является антисмысловым нуклеотидом с вышеуказанным механизмом действия. BIIB115, как утверждается, предложит менее частый режим дозирования: «Спинраза», который назначается интратекально, в поддерживающем режиме терапии требует введения каждые четыре месяца.
Прямыми соперниками «Спинразы» выступают генно-терапевтический «Золгенсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек), за которым стоит «Новартис» (Novartis) и который применяется один раз в жизни, и пероральный «Эврисди» (Evrysdi, рисдиплам), продвигаемый «Рош» (Roche) и назначаемый ежедневно.
Интерес «Байоджен» к обновленной версии «Спинразы» обусловлен двумя факторами. Во-первых, нагнетается конкуренция: согласно отраслевым прогнозам, к 2026 году продажи «Спинразы» выйдут на уровень 1,3 млрд долларов, тогда как спрос на «Золгенсму» и «Эврисди» достигнет соответственно 1,9 и 2,1 млрд долларов.
Во-вторых, конвейер экспериментальных лекарственных соединений против спинальной мышечной атрофии, находящихся в активной разработке, весьма скуден (таких препаратов-кандидатов всего два), и потому имеет смысл усилить позиции.
Так, клиническое испытание SAPPHIRE (NCT05156320) фазы III проходит апитегромаб (apitegromab, SRK-015) — среди неамбулаторных пациентов со спинальной мышечной атрофией типа II или III, которые уже получают лечение нусинерсеном или рисдипламом. Проверяется гипотеза, по силам ли апитегромабу, который назначается внутривенно каждые четыре недели поверх существующей терапии, улучшить двигательные функции согласно расширенной шкале Хаммерсмита (HFMSE).
Моноклональное антитело апитегромаб, разрабатываемое «Сколар рок» (Scholar Rock), представляет собой избирательный и локальный ингибитор надклеточной активации предшественников миостатина — промиостатина и латентного миостатина. Миостатин (MSTN), также известный как фактор роста и дифференцировки 8 (GDF8), входит в суперсемейство трансформирующего ростового фактора бета (TGFβ). Миостатин экспрессируется преимущественно клетками скелетной мускулатуры и занимается подавлением миогенеза — роста миоцитов и их дифференцировки. В здоровом организме миостатин работает во взаимодействии с другими факторами роста и гормонами, обеспечивая сохранение должной мышечной массы. Таргетирование и связывание предшественников миостатина (вместо блокирования уже активированного, зрелого миостатина или его рецептора) позволяет избежать подавления активности родственных членов TGFβ-суперсемейства, таких как факторы роста и дифференцировки 2 и 11 (GDF2/11), комплекс активин A, костный морфогенетический белок 10 (BMP 10), TGF-β1, что в противном случае могло бы привести к нежелательным побочным эффектам.
Сама «Байоджен» пробует силы с ингибитором миостатина BIIB110, который находится в клиническом испытании фазы I. Механизм действия BIIB110 иной: молекула является лигандной ловушкой для рецепторов типа IIA и IIB активина A (ACVR2A/ACVR2B, ActR-IIA/ActR-IIB), посредством которых осуществляется сигнализация миостатина.
В июле 2021 года «Новартис» прекратила разработку бранаплама (branaplam, LMI070, NVS-SM1) — схожего с придуманным «ПиТиСи терапьютикс» (PTC Therapeutics) рисдипламом (risdiplam, RG7916, RO7034067), модификатором пре-мРНК-сплайсинга гена SMN2. Решение принято после того, как стало понятно, что бранаплам, назначаемый перорально один раз в неделю, не сможет выдержать конкуренции с имеющимися лекарствами против спинальной мышечной атрофии, поскольку не предоставляет каких-либо значимых клинических преимуществ перед таковыми.
Тем временем «Байоджен» изучает лечение спинальной мышечной атрофии при помощи «Спинразы», который назначается в удвоенной дозе: есть мнение, что это отразится усилением терапевтической эффективности. Продолжается набор в клинические испытания DEVOTE (NCT04089566) и ASCEND (NCT05067790) фазы III; во втором исследовании принимают участие пациенты, прежде лечившиеся рисдипламом.
