«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.

«Кабометикс»: лечение рака печени после «Нексавара»

Exelixis предложила кабозантиниб, предназначенный для терапии второй линии гепатоцеллюлярной карциномы.

Коротко

  • «Кабометикс» (Cabometyx, кабозантиниб), развиваемый «Экселиксис» (Exelixis) и французской «Ипсен» (Ipsen), расширил спектр показаний, подключив пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC), ранее проходивших терапию «Нексаваром» (Nexavar, сорафениб) авторства «Байер» (Bayer).
  • Гепатоцеллюлярная карцинома, будучи наиболее частой формой рака печени, является четвертой в списке самых распространенных причин смерти из-за онкологического заболевания: после рака легких, толстой и прямой кишок, желудка. В 2018 году зафиксировано 840 тыс. новых диагнозов гепатоцеллюлярной карциномы и 780 тыс. летальных исходов. Без надлежащего лечения пациенты с распространенным раком печени живут не дольше шести месяцев. Наиважнейшие факторы риска: инфекции вирусными гепатитами B и C и/или цирроз печени. Заболевание обычно протекает бессимптомно.
  • Лечение гепатоцеллюлярной карциномы на ранней стадии предполагает участие в клинических испытаниях экспериментальной терапии, трансплантацию печени или ее резекцию, назначение сорафениба, а также широкий спектр локорегиональных нехирургических вмешательств, как то: опухолевая термоабляция (радиочастотная абляция, микроволновая абляция, криоабляция), необратимая электропорация (электроимпульсное открытие клеточных пор), эмболизация (мягкая эмболизация, трансартериальная химиоэмболизация, трансартериальная радиоэмболизация), чрескожная инъекционная терапия (этанолом или уксусной кислотой), наружная дистанционная лучевая терапия.
  • Лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы ограничено в выборе вариантов, представленных участием в клинических исследованиях или системной терапией такими препаратами, как сорафениб, «Стиварга» (Stivarga, регорафениб), «Цирамза» (Cyramza, рамуцирумаб), «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) [в том числе в комбинации с химиопрепаратами или «Тарцевой» (Tarceva, эрлотиниб)], бриваниб (brivanib), «Афинитор» (Afinitor, эверолимус).

Подробности

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Кабозантиниб (cabozantinib) — пероральный мультикиназный ингибитор, подавляющий активность широкого спектра рецепторных тирозинкиназ, включая MET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT-3 и TIE-2,которые вовлечены в равно как нормальное клеточное функционирование, так и патологические процессы онкогенеза, метастазирования, опухолевого ангиогенеза, лекарственной резистентности, а также поддержания опухолевой микросреды.

Следует понимать, что кабозантиниб представлен в двух рецептурах: таблетированный «Кабометикс» (Cabometyx, кабозантиниб) одобрен в терапии распространенной почечно-клеточной карциномы (рак почки), тогда как капсулированный «Кометрик» (Cometriq, кабозантиниб) разрешен в лечении прогрессирующего метастатического медуллярного рака щитовидной железы.

Опорные клинические исследования CELESTIAL (NCT01908426) фазы III (рандомизированные, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемые, многоцентровые, международные) вовлекли пациентов (n=760) с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, ранее проходивших лечение сорафенибом и (необязательно) до двух курсов системной противораковой терапии (27% испытуемых). Цирроз печени участников характеризовался классом A по классификации Чайлда — Пью. Среди причин рака печени: гепатит B (38%), гепатит C (21%). Макроскопическая сосудистая инвазия или внепеченочное опухолевое распространение отмечены у 78% больных. Повышенный уровень альфа-фетопротеина (AFP) ≥ 400 мкг/л зафиксирован у 41% испытуемых.

Медиана общей выживаемости (OS) в группе кабозантиниба вышла к 10,2 (95% ДИ: 9,1–12,0) месяца против 8,0 месяца (95% ДИ: 6,8–9,4) в группе плацебо (отношение рисков [HR] 0,76 [95% ДИ: 0,63–0,92]; p=0,0049). Другими словами, риск смертельного исхода снизился на 24%.

Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) более чем удвоилась: 5,2 месяца (95% ДИ: 4,0–5,5) против 1,9 месяца (95% ДИ: 1,9–1,9) — HR 0,44 (95% ДИ: 0,36–0,52); p<0,0001. Частота общего ответа (ORR) составила 4% против 0,4% (p=0,0086) — зафиксированы только частичные ответы (PR). Частота контроля заболевания (DCR), определенная суммой ответов и стабилизации заболевания (SD), остановилась в пределах 64% против 33%.

НЕ ПРОПУСТИТЕ

В подгруппе пациентов, ранее получавших только сорафениб, медианные показатели OS и PFS получились лучше: 11,3 против 7,2 месяца (HR 0,70 [95% ДИ: 0,55–0,88]) и 5,5 против 1,9 месяца (HR 0,40 [95% ДИ: 0,32–0,50]).

Среди тяжелых или жизнеугрожающих неблагоприятных побочных реакций кабозантиниба в сравнении с плацебо: эритродизестезия (17% против 0%), гипертония (16% против 2%), рост уровня аспартатаминотрансферазы (12% против 7%), усталость (10% против 4%), диарея (10% против 2%).

«Экселиксис» и «Ипсен» проводят опорные клинические испытания COSMIC-312 (NCT03755791) фазы III (рандомизированные, открытые, многоцентровые), сравнивающие сочетание кабозантиниба и «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб), PD-L1-блокатора разработки «Рош» (Roche), с сорафенибом среди пациентов (n=640) с прежде нелеченной распространенной гепатоцеллюлярной карциномой. Проверяется также моноприменение кабозантиниба.

Согласно отраслевым прогнозам, рак печени добавит к продажам «Кабометикса» 305 млн долларов к 2024 году, доведя общую реализацию препарата до 1,4 млрд долларов.

В целом ситуация с фармакотерапией гепатоцеллюлярной карциномы видится весьма неприглядной по причине явно низкой эффективности лекарственных средств. Так, сорафениб, в ноябре 2007 года ставший единственным препаратом для первоочередного лечения рака печени, обеспечивает разницу в общей выживаемости по отношению к плацебо в пределах 2,8 месяца (медианных 10,7 против 7,9 месяца). Спустя много лет начали появляться другие медикаменты, но результативность мультикиназных ингибиторов попросту никакая. Впрочем, блокаторы PD-1 отметились способностью куда дольше продлевать жизнь, хотя это еще необходимо подтвердить в позднестадийных клинических испытаниях с широкой выборкой пациентов.

ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ

Хронология фармакотерапии гепатоцеллюлярной карциномы следующая:

  • Апрель 2017 года. Продвигаемый «Байер» мультикиназный ингибитор «Стиварга» (Stivarga, регорафениб) подключил терапию второй линии неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов, прежде проходивших лечение сорафенибом.
  • Медиана OS: 10,6 против 7,8 месяца в группе плацебо — разница в 2,8 месяца. Медиана PFS: 3,1 против 1,5 месяца — разница в 1,6 месяца. ORR: 11% против 4%.
  • Сентябрь 2017 года. «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) заручилась условным одобрением на использование PD-1-блокатора «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) в качестве препарата второй линии терапии гепатоцеллюлярной карциномы после курса сорафениба.
  • ORR: 18,2%. Медианная длительность ответа (DoR): 3,2–38,2+ месяца. Прогнозируемая медиана OS составила 15,1 месяца.
  • Август 2018 года. Мультикиназный ингибитор «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), за которым стоят японская «Эйсай» (Eisai) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), получил разрешение на первоочередное лечение неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы.
  • Медиана OS: 13,6 против 12,3 месяца в группе сорафениба —разница в 1,3 месяца. Медиана PFS: 7,3 против 3,6 месяца — разница в 3,7 месяца. ORR: 41% против 12%.
  • Ноябрь 2018 года. «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко», условно добавил к спектру своих показаний такую же, как «Опдиво», второлинейную терапию гепатоцеллюлярной карциномы после сорафениба.
  • ORR: 17%. Медиана DoR: 3,1–14,6+ месяца. Прогнозируемая медиана OS составила 12,9 месяца, прогнозируемая медиана PFS — 4,9 месяца.
  • Январь 2019 года. «Экселиксис» (Exelixis) добилась одобрения мультикиназного ингибитора «Кабометикса» (Cabometyx, кабозантиниб) для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которым прежде назначали сорафениб.
  • Медиана OS: 10,2 против 8,0 месяца в группе плацебо —разница в 2,2 месяца. Медиана PFS: 5,2 против 1,9 месяца — разница в 3,3 месяца. ORR: 4% против 0,4%.
  • В ближайшее время моноклональное антитело «Цирамза» (Cyramza, рамуцирумаб), антагонист рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2), которым владеет «Илай Лилли» (Eli Lilly), подключит терапию второй линии гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с высоким уровнем альфа-фетопротеина (AFP).
  • Медиана OS: 8,5 против 7,3 месяца в группе плацебо —разница в 1,2 месяца. Медиана PFS: 2,8 против 1,6 месяца — разница в 1,2 месяца. ORR: 4,6% против 1,1%.
  • Сообщество с нетерпением дожидается итогов клинических испытаний CheckMate-459 (NCT02576509) фазы III (рандомизированных, открытых, многоцентровых, международных), сравнивающих первоочередное назначение «Опдиво» или «Нексавара». Если у ниволумаба всё получится, лечение гепатоцеллюлярной карциномы сделает огромный шаг вперед.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ