Биржевые котировки «Макродженикс» (MacroGenics) взлетели на 140% после сообщения об успешности опорных клинических испытаний SOPHIA (NCT02492711) фазы III (рандомизированных, открытых, многоцентровых, международных), изучивших безопасность и эффективность препарата-кандидата маргетуксимаб (margetuximab) в лечении HER2-положительного метастатического рака молочной железы. Экспериментальному лекарственному соединению удалось продлить выживаемость без прогрессирования (PFS) в сравнении с «Герцептином» (Herceptin, трастузумаб) авторства «Рош» (Roche). На вторую половину 2019 года запланирована подача в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявки на регистрацию маргетуксимаба. При этом, что показательно, «Макродженикс» не будет дожидаться готовности данных по общей выживаемости (OS).
Клинические исследования охватили пациентов (n=536) с метастатическим или местнораспространенным рецидивирующим и/или рефрактерным раком молочной железы с положительной опухолевой экспрессией рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Опухоли могли быть эстроген-рецептор- (ER) и/или прогестерон-рецептор- (PR) положительными или отрицательными. Число предшествовавших линий терапии по метастатическим показаниям составило от одной до трех. Ранее все участники получали «Герцептин» и «Перьету» (Perjeta, пертузумаб), а 90% — «Кадсилу» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин); все они нацелены против HER2.
Пациентам на фоне монохимиотерапии (капецитабин, эрибулин, гемцитабин или винорелбин) назначали маргетуксимаб либо трастузумаб. В группе маргетуксимаба отмечено 24-процентное снижение риска PFS в сравнении с группой трастузумаба (относительный риск [HR] 0,76; p=0,033). Что важно, приблизительно 85% испытуемых характеризовались носительством 158F-аллеля CD16A (FcγRIIIa), ассоциированного с ослабленным клиническим ответом на назначение трастузумаба и других антител против HER2. В этой субпопуляции пациентов маргетуксимаб обеспечил 32-процентное уменьшение риска PFS относительно трастузумаба (HR 0,68; p=0,005).
Важность маргетуксимаба переоценить трудно: сейчас нет одобренной таргетной фармакотерапии, которая назначалась бы при HER2-положительном метастатическом раке груди, прежде проходившем лечение, но должным образом не ответившем на трастузумаб, пертузумаб и трастузумаб эмтанзин.
Параллельно «Макродженикс» в рамках клинических исследований NCT02689284 фазы Ib/II тестирует маргетуксимаб в комбинации с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-L1 разработки «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в лечении HER2-положительной неоперабельной местнораспространенной либо метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья. Промежуточные результаты зафиксировали частоту общего ответа (ORR) 32,7%, частоту контроля заболевания (DCR) 69,1% и медиану PFS 4,7 месяца. В случае дополнительной положительной PD-L1-экспрессии показатели следующие: ORR 52,2%, DCR 82,6% и PFS 4,14 месяца.
Маргетуксимаб — химерное моноклональное антитело, таргетированное на такой же, как трастузумаб, эпитоп онкопротеина HER2, экспрессирующего опухолевыми клетками при раке молочной железы, желудка и пищевода, иных солидных опухолях.
Маргетуксимаб разработан с использованием фирменной технологии Fc-оптимизации, позволяющей модулировать взаимодействие антитела с иммунными эффекторными клетками. Fc-фрагмент антитела связывается с активирующими и ингибирующими рецепторами (FcγR) на иммуноцитах врожденной иммунной системы (моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, естественных киллерах), запуская в том числе процесс антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC). Должная модификация Fc-фрагмента наделяет антитело повышенной аффинностью к активирующим FcγR (FcγRIIIa, или CD16A) и сниженной — к ингибирующим (FcγRIIb, или CD32B), тем самым обеспечивая более эффективные иммунный ответ и эффекторные функции.
Активация FcγRIIIa происходит в двух его изоформах, или аллелях, с высокой (158V) или низкой (158F) аффинностью для Fc-домена иммуноглобулина G1 (IgG1). Большинство (приблизительно 85%) популяции являются носителями 158F-аллеля — гомозиготно или же гетерозиготно (вкупе с 158V). Носители 158F-аллеля характеризуются сниженным клиническим ответом на некоторые терапевтические антитела, включая трастузумаб. Маргетуксимаб создан так, чтобы выдавать усиленную аффинность к активирующим FcγRIIIa, причем вне зависимости от его генотипа, то есть включая низкоаффинный аллель 158F.
Одобренного диагностического теста на аллельный полиморфизм FcγR пока нет, и потому «Макродженикс» попробует заручиться регуляторным одобрением маргетуксимаба для всей пациентской популяции.
Согласно отраслевым прогнозам, к 2024 году маргетуксимаб выйдет на уровень 268 млн долларов заработка.
Вообще «Макродженикс» серьезно сосредоточена на разработке биспецифических моноклональных антител. Препараты этого класса весьма перспективны, но на рынке таковых насчитываются единицы.
