Коротко
- «Санофи» (Sanofi) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Кабливи» (Cablivi, каплацизумаб) — новый препарат, предназначенный для терапии приобретенной тромботической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых. Лекарственное средство применяется вместе с плазмаферезом и иммуносупрессией.
- Приобретенная, или иммуноопосредованная, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (aTTP, синдром Мошковица) — очень редкая и жизнеугрожающая тромботическая микроангиопатия, сопровождающаяся тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией и полиорганной ишемией. Ингибирующие аутоантитела вызывают серьезную недостаточность протеолитической активности фермента ADAMTS13 — белка, расщепляющего фактор фон Виллебранда (vWF), — что приводит к внутрисосудистой агрегации тромбоцитов с формированием микротромбов и последующим микрососудистым тромбозам. Стандартная терапия предполагает плазмаферез (замещение плазмы пациента донорской) и назначение иммуносупрессивных препаратов вроде кортикостероидов и/или ритуксимаба.
- Нанотело каплацизумаб (caplacizumab), таргетированное на A1-домен vWF, ингибирует взаимодействие между ультракрупными мультимерами vWF и тромбоцитами, тем самым сдерживая как vWF-опосредованную адгезию тромбоцитов, так и снижение числа последних.
Подробности
Опорные клинические испытания HERCULES (NCT02553317) фазы III (рандомизированные, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемые, многоцентровые) проверили безопасность и эффективность назначения каплацизумаба вкупе со стандартными плазмаферезом и иммуносупрессивной терапией среди взрослых пациентов (n=145), сталкивающихся с эпизодами приобретенной тромботической тромбоцитопенической пурпуры.
В группе каплацизумаба зафиксирована первичная конечная точка, установленная существенным сокращением времени, потребовавшимся для тромбоцитарного ответа (рост числа тромбоцитов до не менее чем 150×109/л с последующим прекращением ежедневных процедур плазмафереза в течение пяти дней): отношение частот нормализации уровня тромбоцитов 1,55 (95% ДИ: 1,10–2,20); p<0,01.
Применение каплацизумаба также обеспечило выход ко всем вторичным конечным точкам:
- В группе каплацизумаба зафиксировано 74-процентное снижение числа смертельных исходов из-за заболевания, его рецидивов и серьезных тромбоэмболических событий (p<0,0001).
- Каплацизумаб на 67% уменьшил вероятность рецидива заболевания (p<0,001).
- Никто из пациентов, получавших каплацизумаб, не столкнулся (p=0,057) с рефрактерностью к нему, определяемой отсутствием удвоения числа тромбоцитов после четырех дней терапии и всё еще повышенным уровнем лактатдегидрогеназы (LDH).
- Назначение каплацизумаба было связано с тенденцией к ускорению нормализации трех маркеров повреждения органов: LDH, кардиотропонина I, сывороточного креатинина.
- Каплацизумаб привел к относительному уменьшению числа процедур плазмафереза и объемов плазмы и сокращению количества дней пребывания в отделении интенсивной терапии и стационаре.
Годовой курс лечения «Кабливи» обойдется в 270 тыс. долларов без учета скидок и субсидий. Согласно отраслевым прогнозам, максимальные ежегодные продажи «Кабливи» достигнут 500 млн долларов.
Каплацизумаб — первый коммерческий представитель так называемых нанотел. Если обычные антитела состоят из двух тяжелых и двух легких полипептидных цепей, то нанотела представлены единственным мономерным вариабельным доменом. При этом сохраняются уникальные структурные и функциональные особенности естественных антител только с тяжелой цепью.
Нанотела построены из приблизительно 110 аминокислот и характеризуются скромной молекулярной массой в несколько десятков кДа (одна десятая от обычного антитела). Как и полноценные антитела, они наделены такой же аффинностью к антигенам, но при этом более устойчивы к нагреванию (выдерживают до 90 °C) и детергентам. Стабильность в присутствии желудочной кислоты и протеаз зависит от аминокислотной последовательности. Некоторые нанотела остаются активными в желудочно-кишечном тракте после перорального приема, хотя низкий показатель их абсорбции препятствует созданию таковых с системной активностью.
За разработкой фирменной технологической платформы нанотел стоит бельгийская «Аблинкс» (Ablynx), в январе 2018 года купленная «Санофи» за 3,9 млрд евро (4,8 млрд долларов) наличными. Что любопытно, «Аблинкс» отказалась продаваться «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), предлагавшей 2,6 млрд евро (3,1 млрд долларов).
До поглощения французской фармкомпанией на экспериментальном конвейере «Аблинкс» было собрано свыше 45 нанотел, разрабатываемых самостоятельно и в партнерстве с такими фармпроизводителями, как «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim), «Мерк КГаА» (Merck KGaA), «Мерк и Ко» (Merck & Co.), «Новартис» (Novartis), «Ново Нордиск», японская «Таисё фармасьютикал» (Taisho Pharmaceutical), китайская «Эддингфарм» (Eddingpharm).
Впрочем, ряд программ нанотел уже свернуты. Так, остановлено изучение ингаляционного нанотела ALX0171, проходившего клинические испытания фазы IIb в симптоматическом лечении респираторно-синцитиального вируса (RSV) у новорожденных. Нанотело связывается с поверхностным гликопротеином F вируса, препятствуя его проникновению в клетки хозяина. «Санофи» надеялась, что ALX0171 органично дополнит ее договоренности образца марта 2017 года с «АстраЗенека» (AstraZeneca) о совместной разработке моноклонального антитела MEDI8897 (SP0232) для пассивной иммунизации против респираторно-синцитиального вируса.
