Биотехнологический стартап «Алектор» (Alector) вышел на фондовый рынок NASDAQ, в ходе первичного размещения акций (IPO) собрав 176 млн долларов и достигнув 1,3 млрд долларов рыночной стоимости. Предприятие пробует решить проблему лечения нейродегенеративных заболеваний, по-прежнему остающихся без каких-либо по-настоящему эффективных терапевтических средств.
«Алектор», основанная в 2013 году, ранее смогла получить 415 млн долларов в ходе инвестиционных вливаний, завершившихся раундом E.
В отличие от десятков фармкомпаний, пытающихся изменить течение болезни Альцгеймера за счет элиминации нейротоксичного бета-амилоида, накапливающегося в головном мозге (а также тау-белка, альфа-синуклеина, TDP-43), но никак не справляющихся с этой задачей, «Алектор» полагает, что причиной данной нейродегенеративной патологии является неправильно функционирующая иммунная система. Если точно, виновницей названа микроглия — резидентные макрофаги центральной нервной системы, занимающиеся поддержкой жизнедеятельности нейронов в том числе путем утилизации чужеродных биоматериалов, инфекционных патогенов, поврежденных или апоптотических клеток, нейрофибриллярных тяжей, фрагментов ДНК, бляшек. В ходе биологического клеточного старения и в случае определенных генетических мутаций нормальное функционирование иммунной системы и в частности микроглии нарушается, способствуя повышенному риску развития нейродегенеративных состояний.
AL002 — гуманизированное моноклональное антитело, которое активирует триггерный рецептор, экспрессирующий на миелоидных клетках 2 (TREM2), — трансмембранный рецепторный белок, экспрессирующий на клетках врожденной иммунной системы — микроглиальных, дендритных, макрофагах, а также остеокластах. Модулирование TREM2 посредством фосфорилирования селезеночной тирозинкиназы (Syk) приводит к индуцированию миграции микроглиальных клеток к местам повреждения, продлению их выживаемости, усилению фагоцитоза (в том числе бета-амилоида) и ускорению клеточной пролиферации.
В 2013 году была открыта связь между мутациями TREM2 и повышенным риском развития болезни Альцгеймера, причем носители мутантных TREM2 характеризуется более ранним началом заболевания и ускоренным процессом потери объема головного мозга.
AL002 проходит клинические испытания NCT03635047 фазы I на здоровых добровольцах и пациентах с легко-умеренной болезнью Альцгеймера.
AL003 — моноклональное антитело, блокирующее иммуноглобулиноподобный лектин 3, связывающий сиаловую кислоту (SIGLEC 3, CD33), — трансмембранный рецепторный белок, экспрессирующий на клетках миелоидного происхождения. Геномное профилирование пациентов с болезнью Альцгеймера выявило связь между определенными вариантами SIGLEC 3 и повышенном риском развития этого заболевания. SIGLEC 3 является ингибирующим рецептором, который по аналогии с PD-1 на T-клетках, тормозит иммунную систему посредством замедления микроглиальной активности, что приводит к ускоренным накоплению бета-амилоида и потере тканей головного мозга.
В первой половине текущего 2019 года будут запущены клинические испытания NCT03822208 фазы I, которые проверят AL003 на пациентах с легко-умеренной болезнью Альцгеймера.
AL002 и AL003 разрабатываются совместно с «ЭббВи» (AbbVie), которая в октябре 2017 года договорилась о партнерстве с «Алектор», выдав ей авансом 205 млн долларов и пообещав еще до 985 млн долларов по мере развития проектов.
AL001 — гуманизированное моноклональное антитело, таргетированное против сортилина (SORT1) во имя роста уровня програнулина (PGRN) и изучаемое в лечении лобно-височной деменции (FTD). SORT1 является сильным отрицательным регулятором уровня PGRN в плазме и головном мозге: сортилин связывается с внеклеточным програнулином и транспортирует его в клетки для последующего разрушения лизосомами.
PGRN необходим для нормальных процессов микроглиальной активности, нейрональной выживаемости и лизосомных функций. Мутации обеих копий PGRN приводят к развитию нейронального цероидного липофусциноза, тогда как мутация в одной копии сопровождается более чем 90-процентной вероятностью развития лобно-височной деменции. Связано это с тем, что недостаточность PGRN нарушает микроглиально-нейрональный гомеостаз и, ввиду выброса микроглией цитотоксических цитокинов и факторов комплемента, запускает нейродегенеративные процессы. Кроме того, происходит активация астроцитов, повреждающих нейроны.
AL001 тестируется в клинических испытаниях NCT03636204 фазы Ia на здоровых добровольцах. В первом полугодии начнутся клинические исследования фазы Ib среди пациентов с лобно-височной деменцией по причине PGRN-мутаций (FTD-GRN). Позже будут добавлены носители мутантного гена C9orf72.
Поскольку выявлено, что генетические мутации PGRN способствуют росту риска болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, AL001 в форме AL101 будет проверен на указанных патологиях.
