Коротко
- «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) объявила об успешности опорных клинических испытаний проверивших безопасность и эффективность экспериментального гивосирана (givosiran), предназначенного для лечения острой печеночной порфирии. В середине текущего года в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) будет отправлено регистрационное досье. Коммерческий запуск гивосирана должен состояться в начале 2020 года.
- Острая печеночная порфирия (AHP) — семейство редких генетических метаболических заболеваний, характеризующихся жизнеугрожающими приступами и инвалидизирующими симптомами. AHP классифицируется на четыре подтипа сообразно определенному генетическому дефекту, приводящему к недостаточности одного из ферментов, которые участвуют в биосинтезе гема:
- острая интермиттирующая (перемежающаяся) порфирия (AIP), как самая частая форма AHP, — дефицит гидроксиметилбилансинтазы (HMBS);
- наследственная копропорфирия (HCP) — дефицит копропорфиногеноксидазы (CPOX);
- вариегатная (смешанная) порфирия (VP) — дефицит протопорфиногеноксидазы (PPOX);
- порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы аминолевулиновой кислоты (ALAD) [ADP].
- Неспецифичность признаков и симптомов острой печеночной порфирии ассоциирована с неправильным диагностированием: пациентам могут ставить диагнозы синдрома раздраженного кишечника, аппендицита, фибромиалгии, эндометриоза. В итоге люди остаются без надлежащего лечения вплоть до полутора десятков лет. Длительное течение AHP отражается такими осложнениями, как хроническая нейропатическая боль, гипертония, хроническая болезнь почек, а также поражением печени, включая перенасыщение железом, фиброз, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.
Подробности
Гивосиран — препарат-кандидат, построенный по технологии РНК-интерференции (RNAi), естественного клеточного процесса сайленсинга (подавления экспрессии) генов. Гивосиран представлен малыми интерферирующими РНК (siRNA) — молекулами, опосредующими RNAi, — конъюгированными с N-ацетилгалактозамином (GalNAc) — аминосахарным производным галактозы, стабилизирующим и усиливающим терапевтическую химию siRNA.
Гивосиран отключает матричную РНК (mRNA), кодирующую синтазу 1 аминолевулиновой кислоты (ALAS1): ингибирование трансляции и экспрессии этого фермента предотвращает продуцирование δ-аминолевулиновой кислоты (ALA), порфиринов и гемов, таких как порфобилиноген (PBG). Все они являются нейротоксичными промежуточными продуктами биосинтеза гема. Назначение гивосирана обеспечивает предупреждение и снижение частоты тяжелых приступов заболевания, позволяет контролировать хроническую симптоматику, уменьшает бремя болезни.
Клинические исследования ENVISION (NCT03338816) фазы III (рандомизированные, с двойным ослеплением, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили 94 пациента с острой печеночной порфирией, включая 89 больных с генетически подтвержденной острой интермиттирующей порфирией (AIP) — самым распространенным подтипом AHP. Участникам назначали подкожно гивосиран в дозе 2,5 мг/кг или плацебо — ежемесячно на протяжении шести месяцев. Первичной конечной точкой было установлено относительное снижение частоты обострений порфирии в пересчете на год, и под этим композитным показателем понималась совокупность необходимости в госпитализации, обращении за срочной медицинской помощью или вливании гемина.
В группе гивосирана отмечен выход к первичной конечной точке (p<0,00000001), справедливый для всех компонентов композитной оценки и результатов анализа всех подгрупп. Удалось также добраться и до вторичных конечных точек (p<0,0001), как то: снижения уровня ALA в моче после трех и шести месяцев терапии; снижение уровня PBG в моче у AIP-пациентов; уменьшение среднегодового числа дней назначения гемина AIP-пациентам; уменьшение среднегодовой частоты обострений заболевания у пациентов с AHP, включая AIP.
Однако применение гивосирана не отразилось на статистически и клинически значимом улучшении некоторых других вторичных конечных точек: ежедневных оценках боли, утомления и тошноты, а также суммарного физического самочувствия по краткому опроснику общего состояния здоровья (SF-12) пациентов с AIP.
Отрицательные побочные явления отмечены в группах как гивосирана (у 89,6% испытуемых), так и плацебо (у 80,4%), при этом с серьезными побочными реакциями столкнулись 20,8% и 8,7% пациентов соответственно. Назначение гивосирана наиболее часто приводило к тошноте, реакциям по месту введения препарата, хронической болезни почек, утомлению, повышению уровня печеночных трансаминаз.
В августе 2018 года «Алнайлам» представила первое в мире РНК-интерференционное лекарство — «Онпаттро» (Onpattro, патисиран). Инновационный препарат, блокирующий синтез транстиретина (TTR), предназначен для лечения взрослых пациентов, страдающих наследственным транстиретиновым амилоидозом (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), также известным как семейная амилоидная полинейропатия (FAP).
В период 2019–2021 гг. «Алналайм» рассчитывает вывести на рынок, помимо гивосирана, еще лумасиран (lumasiran), разрабатываемый для лечения первичной гипероксалурии типа 1, и вутрисиран (vutrisiran), который, аналогично патисирану, ориентирован на терапию транстиретинового амилоидоза, но благодаря усовершенствованным фармакологическим свойствам вводится подкожно (а не внутривенно) и применяется всего лишь раз в квартал (а не каждые три недели).
Совместно с «Санофи» (Sanofi) доводится до готовности фитусиран (fitusiran), который попробует кардинально изменить течение гемофилии A и B, а вместе с «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company) осуществляется изучение инклисирана (inclisiran) против гиперхолестеринемии. Их коммерческий запуск состоится ориентировочно в 2020–2021 гг.
«Алналайм» проводит клинические испытания и других РНК-интерференционных препаратов: цемдисирана (cemdisiran) — для лечения опосредованных системой комплемента заболеваний, ALN-AAT02 — недостаточности альфа-1-антитрипсина, ALN-HBV02 (VIR-2218) — хронического инфекционного вирусного гепатита B.
