«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и «Нектар терапьютикс» (Nektar Therapeutics) доложили об успехах экспериментального сочетания «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), PD-1-блокатора первой, и бемпегалдеслейкина (bempegaldesleukin, NKTR-214), агониста интерлейкина 2 (IL-2) второй, в первоочередном лечении распространенной или метастатической уротелиальной карциномы.
Суть добавления к ниволумабу — ингибитору иммунных контрольных точек (ИИКТ), снимающему «тормоза» с иммунной системы, — бемпегалдеслейкина заключена главным образом в том, что последний превращает опухоли, не экспрессирующие PD-L1, в экспрессирующие этот лиганд. Известно, что чем выше степень выраженности PD-L1 на опухолевых клетках, тем глубже и продолжительнее будет ответ на назначение ИИКТ. Даром что ли Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) не рекомендует назначать ИИКТ в перволинейной терапии пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, если их опухоли являются PD-L1-отрицательными.
Бемпегалдеслейкин, будучи агонистом бета-субъединицы рецептора интерлейкина 2 (IL-2Rβ), или CD122, стимулирует противораковую активность иммунной системы (причем без чрезмерной ее активации), что отражается пополнением пула эндогенных инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL). Многие пациенты зачастую испытывают недостаточность эндогенной популяции TIL, притом что ИИКТ наиболее эффективно срабатывают в случае уже имеющейся T-клеточной инфильтрации опухолей.
Бемпегалдеслейкин, таргетированный на CD122-рецептор, который экспрессируют эффекторные T-клетки CD8+ и естественные киллеры (NK), запускает процессы активации и пролиферация таковых наряду с индуцированием экспрессии цитотоксических цитокинов вроде интерферона гамма (IFNγ) и трансформирующего ростового фактора бета (TGF-β). Благодаря тому, что бемпегалдеслейкин, являющийся рекомбинантной формой эндогенного цитокина интерлейкина 2, конъюгирован с шестью высвобождаемыми цепями полиэтиленгликоля (PEG), блокируется связывание интерлейкина 2 с альфа-субъединицей рецептора интерлейкина 2 (IL-2Rα, CD25), что препятствует соответствующей сигнализации, которая иначе бы активировала CD4+ регуляторные T-клетки, оказывающие иммуносупрессивное действие, мешающее уничтожению опухолевых клеток.
Предварительные результаты продолжающихся клинических испытаний PIVOT-02 (NCT02983045) фазы I/II, тестирующих комбинацию из ниволумаба (и блокатора CTLA-4 ипилимумаба) с бемпегалдеслейкином в терапии различных распространенных или метастатических солидных опухолей, раскрытые для группы пациентов с запущенной уротелиальной карциномой, засвидетельствовали эффективность экспериментального сочетания.
Так, среди пациентов, пригодных для оценки эффективности лечения (n=27), наилучшая частота объективного ответа (ORR) составила 48% (n=13/27), включая полный ответ (CR) у 19% респондентов (n=5/27). Медиана времени ответа — 2,0 месяца. Частота контроля заболевания (DCR), определяемая как сумма полных ответов, частичных ответов (PR) и стабилизации заболевания (SD), вышла к 70%. Медианное уменьшение размеров целевых опухолевых поражений получилось равным 32%.
Что важно, сильный ответ на лечение зафиксирован вне зависимости от исходного статуса опухолевой экспрессии PD-L1: показатель ORR составил 45% (n=5/11), 50% (n=6/12) и 50% (n=2/4) — соответственно в подгруппах с выраженностью PD-L1 < 1%, PD-L1 ≥ 1% и неизвестным уровнем экспрессии PD-L1. Связано это, очевидно, с тем, что 70% больных, опухоли которых не экспрессировали PD-L1, перешли в категорию экспрессирующих, то есть намного лучше отвечающих на назначение ниволумаба.
В феврале 2018 года «Бристол-Майерс Сквибб» заключила с «Нектар» масштабное соглашение стоимостью более чем 3,6 млрд долларов, включая авансовый платеж в размере 1 млрд долларов. Партнеры всесторонне проверяют коктейль из ниволумаба и бемпегалдеслейкина на уротелиальной карциноме, меланоме, почечно-клеточной карциноме, немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) и трижды негативном раке молочной железы.
И всё же разработку бемпегалдеслейкина беспроблемной назвать не получается. Осенью 2017 года «Нектар» победно сообщила, что сочетание ниволумаба с бемпегалдеслейкином, проверенное в перволинейном лечении меланомы, вышло к частоте общего ответа в 64%. Для сравнения: при назначении ниволумаба с ипилимумабом ремиссия отмечается где-то у 50% больных. Однако по мере готовности данных дополнительных пациентов этот показатель начал меняться в худшую сторону, весной 2018 года опустившись до 50%, а осенью — незначительно поднявшись до 53%. Ситуация с уротелиальной карциномой похожа, ведь в прошлом году ORR равнялась приличных 60%.
Как бы ни было, добавление бемпегалдеслейкина к «Опдиво» приводит к существенному улучшению вероятности ремиссии: к примеру, монотерапия первой линии распространенной уротелиальной карциномы при помощи «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) или «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб), блокаторов PD-1 и PD-L1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Рош» (Roche), выводит ORR на уровень соответственно 29% и 23,5% (без учета уровня экспрессии PD-L1), причем полный ответ не превышает 7%.
