Коротко
- Японская «Эйсай» (Eisai) объявила о запуске опорных клинических испытаний Clarity AD фазы III (рандомизированных, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых, с параллельной группой, международных) терапии пациентов с ранней болезнью Альцгеймера при помощи экспериментального BAN2401. Препарат-кандидат разрабатывается совместно с «Байоджен» (Biogen). Результаты будут получены в 2022 году.
- Участники (n=1566), страдающие легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией по причине болезни Альцгеймера и с подтвержденной амилоидной патологией в головном мозге, будут каждые две недели получать BAN2401 в дозе 10 мг/кг или плацебо — на протяжении 18 месяцев. Первичная конечная точка установлена изменениями по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB), отражающими динамику когнитивных и функциональных нарушений. Среди вторичных конечных точек: изменения суммарных клинических показателей болезни Альцгеймера (ADCOMS) и балла по шкале оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog), а также изменения уровня бета-амилоида в головном мозге.
- Гуманизированное моноклональное антитело BAN2401 высокоизбирательно связывается с крупными растворимыми бета-амилоидными олигомерами и протофибриллами, преследуя задачу равно как элиминирования этих нейротоксичных агрегатов из головного мозга, так и препятствования образования из них нерастворимых фибрилл, откладываемых в виде амилоидных бляшек. Установлено, что BAN2401 нейтрализует олигомеры и способствует клиренсу протофибрилл посредством сдвига в сторону Fc-зависимого микроглиального фагоцитоза.
- За созданием BAN2401 стоит шведская «БайоАрктик» (BioArctic), которая разработала его на волне открытия так называемой арктической мутации (E693G) в предшественнике бета-амилоида (APP), приводящей к клинически типичной болезни Альцгеймера, которая характеризуется быстрым формированием бета-амилоидных протофибрилл и отсутствием амилоидных бляшек.
- Как бы то ни было, уже свыше двухсот экспериментальных лекарственных соединений потерпели фиаско, пробуя изменить течение болезни Альцгеймера.
Подробности
Энтузиазм «Эйсай» и «Байоджен» подкреплен результатами клинических исследований Study 201 (NCT01767311) фазы IIb (рандомизированных, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых, с параллельной группой), в которых BAN2401 прошел проверку среди пациентов (n=865) с ранней болезнью Альцгеймера и наличием патологического бета-амилоида в головном мозге.
Что важно, Study 201 были построены на базе байесовского адаптивного рандомизированного дизайна, предполагавшего автоматическое внесение изменений в протокол исследований, включая саморегулируемую модификацию соотношения распределения участников между группами (было пять вариантов дозирования BAN2401): новые приглашенные пациенты включались в когорты, которым свойственны более высокие вероятности удачного исхода, подтверждаемые на основе результатов постоянно проводимого промежуточного анализа. Делалось это в целях генерирования дополнительного массива данных, позволяющего улучшать показатели выявления эффективности и оптимальной схемы дозирования. Подход оптимизировал проведение самих исследований, уменьшив пул пациентов и сократив длительность испытаний, а полученные результаты характеризовались повышенной надежностью и достоверностью. Байесовская методика, как предполагается, позволяет избежать ошибок множества стандартных клинических испытаний, когда фаза II успешно завершается, однако последующая (и заключительная) фаза III проваливается, в том числе по причине неверного выбора дозы.
Без оглядки на указанную инновационность результаты Study 201 назвать полностью безоговорочными не получается.
Так, в декабре 2017 года выяснилось, что BAN2401, назначаемый на протяжении двенадцати месяцев, не смог выйти к первичной конечной точке, установленной изменениями ADCOMS. Последняя, разработанная самой «Эйсай», отталкивается от совокупности когнитивных тестов, и успешность ее достижения была определена как 80-процентная и выше вероятность выхода к клинически значимой разнице, заявленной снижением темпа падения ADCOMS в сравнении с плацебо не менее чем на 25%.
Клинические испытания были продлены еще на шесть месяцев. Тогда-то и было установлено, что BAN2401 всё же работает, если его назначать в наивысшей дозе (10 мг/кг дважды в месяц). Показано статистически значимое замедление ухудшения ADCOMS в сравнении с плацебо уже после шести месяцев применения препарата-кандидата (p<0,05), а также после двенадцати месяцев (p<0,05). Продемонстрировано 47-процентное замедление ухудшений ADAS-Cog после 18 месяцев (p=0,017). Засвидетельствовано 26-процентное сдерживание ухудшения CDR-SB после 18 месяцев (p>0,05).
Позже вскрылись дополнительные данные в пользу BAN2401. Наивысшая доза экспериментального препарата по истечении 18 месяцев терапии обеспечила сдерживание прогрессирования болезни Альцгеймера (согласно позитивным изменениям ADCOMS):
- на 33% и 35% — в подгруппах пациентов с легкими когнитивными нарушениями и легкой деменцией соответственно;
- на 23% и 41% — в подгруппах пациентов, применявших какую-либо фоновую терапию болезни Альцгеймера и не делавших этого;
- на 63% и 7% — среди пациентов, являющихся носителями ApoE4, аллельного варианта ε4 полиморфного гена аполипопротеина E (ApoE), известного фактора риска поздней спорадической болезни Альцгеймера, и без такового.
Среди прочих благотворных эффектов BAN2401: уменьшение накопленного бета-амилоида в головном мозге и улучшение картины биомаркеров, отражающих повреждение синапсов (нейрогранин), наличие таупатии (фосфорилированный тау-белок), аксональной дегенерации (легкие цепи нейрофиламентов).
Однако в ряде случае назначение BAN2401 приводило к побочным реакциям, связанных с выбросом воспалительных цитокинов, инициирующих развитие вазогенного отёка (ARIA-E) — читай, отёка головного мозга. С таковым столкнулись получавшие BAN2401 в наивысшей дозе: 9,9% во всей популяции пациентов и 14,6% носителей ApoE4. В большинстве случаев (n=43/48, 90%) отёк головного мозга был бессимптомным, хотя всем испытуемым с ARIA-E, зафиксированным на МРТ, пришлось выйти из испытаний.
Несмотря на оптимистичные настроения «Эйсай» и «Байоджен», амилоидную гипотезу развития болезни Альцгеймера подтвердить еще никому не удалось. Более того, на днях партнеры остановили позднестадийную клиническую программу, тестирующую адуканумаб (aducanumab) при ранней форме этой нейропатологии. Притом что надежды на успех данного моноклонального антитела, связывающего как растворимые олигомеры бета-амилоида, так и нерастворимые бета-амилоидные фибриллы, были невероятно разогреты. Отказ от адуканумаба обрушил биржевые котировки «Байоджен» на треть, ввергнув Уолл-стрит в глубокое недопонимание, какое будущее выберет для себя фармкомпания, выбравшая своей специализацией нейронауки.
С учетом многочисленности провалов, с которыми столкнулись все без исключения игроки «Большой фармы», пытавшиеся доказать состоятельность патофизиологической роли бета-амилоида в развитии болезни Альцгеймера, отраслевые эксперты хором читают мантру о бессмысленности дальнейшего педалирования амилоидной теории, заклиная «Байоджен» срочно прекратить тратить деньги на эти пустые изыскания.
Что же движет «Эйсай» и «Байоджен», которые отказываются верить в то, что отложения бета-амилоида — триггер для иных нейропатологий? Скорее всего, партнеры продолжают считать, что проблема заключена в самих экспериментальных лекарствах, якобы не способных элиминировать бета-амилоид в количестве, достаточном для клинической результативности.
Возможно, они попали под влияние ошибки игрока, когда нет логического понимания, что шансы на желаемый исход не зависят от предшествовавших исходов. И потому очередные клинические испытания, с большой вероятностью обреченные, окажутся лишь незначительной каплей в том море из 70 млрд долларов, которые были потеряны инвесторами за всё время неудачных экспериментов с лечением болезни Альцгеймера.
Что тут говорить, если «Рош» (Roche) доказывала, что ее кренезумаб (crenezumab) обязательно справится с уничтожением бета-амилоида, поскольку построен на базе иммуноглобулина G4 (IgG4), дабы нивелировать риски ARIA-E, однако, когда это моноклональное антитело с треском засыпалось, всё свелось к обвинениям именно IgG4. Пелась схожая осанна и адуканумабу: мол, выбор иммуноглобулина G1 (IgG1) в качестве остова определит запуск эффекторных функций иммунной системы за счет опосредованного Fc-рецептором микроглиального фагоцитоза отложений бета-амилоида — но не сложилось. Так и сейчас: «БайоАрктик» клянется, что BAN2401 ждет победа, ведь его антительная структура отличается от таковой у адуканумаба.
Доверия к фармотрасли всё меньше.
