«Мирклудекс Б»: немецкий удар по хроническому вирусному гепатиту D

Коротко

Немецкая «Эм-уай-ар фармасьютикалс» (MYR Pharmaceuticals) раскрыла итоговые результаты клинических исследований MYR203 (NCT02888106) фазы IIb (рандомизированных, открытых, многоцентровых), в которых экспериментальный «Мирклудекс Б» (Myrcludex B, булевиртид) прошел проверку безопасности и эффективности в ходе лечения пациентов (n=90) с хроническим вирусным гепатитом B с дельта-агентом. Другими словами, были отобраны сложные больные, страдающие одновременно и хроническим вирусным гепатитом B, и хроническим вирусным гепатитом D.

Мало того что булевиртид продемонстрировал приличную результативность лечения хронического вирусного гепатита D, избавив от такового две пятых пациентов, у него к тому же получилось функционально вылечить хронический вирусный гепатит B почти в трети случаев.

Красным флагом для инвесторов и сообщества врачей и пациентов стал тот факт, что клинические испытания были проведены исключительно в России — при поддержке местной «Гепатера» (Hepatera). Кроме того, непонятно отсутствие дозозависимого ответа на терапию: низкая доза оказалась более эффективной, чем высокая. А обязательность фоновой и традиционно токсичной интерфероновой терапии не делает булевиртид однозначно проходным вариантом. И всё же «Мирклудекс Б» следует воспринимать серьезной заявкой с учетом отсутствия эффективных препаратов против этого инфекционного заболевания.

 

Подробности

Хронический вирусный гепатит D (гепатит дельта) — инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита D (HDV), небольшим сферическим оболочечным вирусоидом. Последний позиционируется субвирусным спутником (вирус-сателлит), поскольку его сборка, репликация и распространение происходят только в присутствии вируса гепатита B (HBV). Связано это с тем, что HDV проникает в клетки печени благодаря поверхностному белку гепатоцитов, осуществляющему сопряженный транспорт таурохолата натрия (NTCP): вирус распознает рецептор последнего посредством N-концевого домена поверхностного антигена HBV (HBsAg). Другими словами, HDV не располагает всеми генами, необходимыми для своего жизненного цикла.

Заражение HDV происходит либо одновременно с инфицированием HBV (коинфекция), либо позже — после того как развился хронический вирусный гепатит B или при имеющемся носительстве HBV (суперинфекция). Среди факторов риска (таких же, как для HBV): использование внутривенных наркотических средств, применение концентратов факторов свертывания крови, сексуальные контакты с носителями HDV. Во всем мире зараженных гепатитом D насчитывается 15–20 млн человек.

Коинфекция и суперинфекция усиливают тяжесть осложнений, если сравнивать с заражением одним лишь HBV. Это проявляется в виде повышенной вероятности печеночной недостаточности в случае обострения заболевания, ускоренного прогрессирования до цирроза печени, более высокого риска гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени) при хроническом течении болезни.

Хронический вирусный гепатит D трудно поддается лечению. Сейчас применяют пегилированный интерферон альфа, который подавляет вирусную активность, но лишь до того момента, пока его назначают. Профилактика предполагает вакцинирование против вируса гепатита B.

Подкожно вводимый булевиртид (bulevirtide) — высокоспецифичный и стабильный агент, связывающий и инактивирующий NTCP на базолатеральной мембране дифференцированных гепатоцитов. Лекарственное соединение, будучи миристоилированным липопептидным производным пре-S1 домена оболочки HBV, относится к новому классу ингибиторов входа (ингибиторов проникновения в клетку). Блокирование NTCP приводит к тому, что HBV и HDV теряют возможность инфицирования здоровых гепатоцитов — распространение вирусов останавливается. Поскольку NTCP участвует в транспортном цикле желчных кислот, у булевиртида есть потенциал применения в терапии различных метаболических и воспалительных заболеваний.

На протяжении 48 недель участники получали: либо «Пегасис» (Pegasys, пэгинтерферон альфа-2а) в дозе 180 мкг [группа A], либо «Пегасис» (180 мкг) и булевиртид (2 мг) [группа B], либо «Пегасис» (180 мкг) и булевиртид (5 мг) [группа C], либо булевиртид в дозе 2 мг [группа D]. Интерферон назначался еженедельно, экспериментальный препарат — ежедневно.

Первичной конечной точкой была выбрана пропорция испытуемых, у которых сывороточная РНК вируса гепатита D не определялась (не обнаруживалась высокоточным методом ПЦР или снижалась на ≥ 2 log₁₀ ME/мл) по прошествии 24 недель после завершения терапии, то есть по истечении 72 недель после начала испытаний.

По завершении 48-недельного курса терапии моноприменение пегилированного интерферона альфа-2а [A] обеспечило падение РНК HDV на медианных 1,30 (log₁₀ ME/мл — здесь и далее) у 27% пациентов (n=4/15). В группах комбинированного лечения [B и С] снижение РНК HDV, медиана которого вышла к 4,81 и 5,59, оказалось справедливым для 37% участников (n=11/30). Моноприменение булевиртида [D] привело к уменьшению РНК HDV на медианных 2,84 у 67% больных (n=10/15).

РНК HDV не определялась соответственно у 13% (n=2/15), 60% (n=9/15), 40% (n=6/15) и 13% (n=2/15) пациентов.

После окончания лечения и последующих 24 недель наблюдений медиана уменьшения РНК HDV в размере 0,26 [A]; 4,04 и 1,48 [B и C]; 1,08 [D] была зафиксирована для 7% (n=1/15), 40% (n=12/30) и 20% (n=3/15) пациентов.

К первичной конечной точке, заявленной отсутствием РНК HDV в сыворотке, добрались соответственно 0% (n=0/15), 53% (n=8/15), 27% (n=4/15) и 0% (n=0/15) пациентов. Таким образом, 40% (n=12/30) испытуемых, получавших лечение булевиртидом на фоне пегилированного интерферона альфа-2а, оказались в статусе вирусологической супрессии гепатита D.

Ответ со стороны HBsAg, свидетельствующий об излечении вирусного гепатита B (неопределимость РНК HBV или снижение ее концентрации на ≥ 1 log₁₀ ME/мл), отмечен у 0% (n=0/15) [A], 40% (n=6/15) [B], 13% (n=2/15) [C] и 0% (n=0/15) [D] пациентов. Другими словами, сочетанная терапия избавила 27% больных от гепатита B.

И всё же необходимы дальнейшие наблюдения, чтобы подтвердить статус излечения вирусных гепатитов D и B. В любом случае обрисовались перспективы: мононазначение «Мирклудексом Б» может применяться в качестве поддерживающей терапии, а сочетание с интерфероновой терапией — для потенциального исцеления.

Поскольку 2-мг доза «Мирклудекса Б» оказалась эффективнее, чем 5-мг, она и будет проверена в начавшихся регистрационных клинических испытаниях MYR301 (NCT03852719) и MYR204 (NCT03852433) фазы III и IIb. Они также изучат булевиртид в дозе 10 мг.

Вопросами лечения хронического вирусного гепатита D занимаются и другие отраслевые игроки, причем полученные ими результаты весьма и весьма обнадеживающие Так, «Эйгер байофармасьютикалс» (Eiger BioPharmaceuticals) разрабатывает лонафарниб (lonafarnib), пероральный ингибитор фарнезилтрансферазы — фермента, участвующего в модификации белков в ходе пренилирования (добавление гидрофобных молекул к белку или химическому соединению). Этот внутриклеточный процесс необходим для окончательной сборки вируса. Поскольку пренилирование контролируется исключительно организмом хозяина, существует высокий барьер для развития резистентности к лонафарнибу ввиду мутаций вируса.

Попутно «Эйгер» ставит на пегилированный интерферон лямбда (PEG-IFN-λ), который таргетирует рецепторы интерферона III типа, а не I типа как это делает расхожий интерферон альфа (PEG-IFN-α). Поскольку рецепторы III типа высоко экспрессируют на гепатоцитах и почти отсутствуют на гемопоэтических и клетках центральной нервной системы, интерферон лямбда характеризуется резко сниженным числом и силой побочных реакций, таких как нейтропения, тромбоцитопения, гриппоподобные и опорно-двигательные симптомы.

Канадская «Репликор» (Replicor) обкатывает REP 2139, синтетический полимер нуклеиновых кислот (NAP), который блокирует сборку вирусных частиц и их выход из клетки, тем самым препятствуя распространению вируса. Тиофосфатный олигонуклеотид REP 2139, в отличие от лекарственных средств на основе антисмысловых олигонуклеотидов, таких как малые интерферирующие РНК (siRNA) и микроРНК (miRNA), не полагается на последовательность из нуклеотидных строительных блоков для проявления собственной активности. Другими словами, NAP-соединения можно создавать с нуклеотидной последовательностью, необходимой для антивирусного действия, но без иммунореактивности или нецелевых побочных эффектов.

«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology) тестируют РНК-интерференционный ALN-HVB02 (VIR-2218): подавление экспрессии всех белков HBV должно, очевидно, препятствовать и HDV.

Любопытным представляется подход с применением эзетемиба (ezetimibe), одобренного в 2002 году липидоснижающего препарата авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Молекулярной мишенью эзетимиба является белок Ниманна — Пика типа C1 (NPC1L1) — стерольный переносчик, который участвует в кишечном усвоении холестерина и фитостеролов. Поскольку эзетемиб также ингибирует NTCP, он, не исключено, поможет в борьбе с хроническим вирусным гепатитом D.

---

#1. В конце ноября 2019 года Россия стала первой страной в мире, где «Мирклудекс Б» (Myrcludex B, булевиртид) получил официальную регистрацию. Препарат предназначен для лечения хронического вирусного гепатита B с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых пациентов.

Согласно инструкции по медицинскому применению «Мирклудекса Б», данное лекарственное средство, обеспечивающее снижение вирусной нагрузки, уменьшает воспалительный и цитолитический процессы в печени, что приводит к замедлению прогрессирования ее фиброза и цирроза и ослабляет риск связанных с ними осложнений.

На дату середины октября 2020 года цена «Мирклудекса Б» (Myrcludex B, булевиртид) начиналась от 160 тыс. рублей за упаковку, содержащую 30 доз препарата по 2 мг каждая.

Существуют предпосылки, что «Мирклудекс Б» будет включен в программу обязательного медицинского страхования (ОМС).

#2. В конце мая 2020 года Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) отрекомендовал регулятору одобрить булевиртид (bulevirtide), известный как «Мирклудекс Б» (Myrcludex B). Новый препарат предназначен для терапии хронического вирусного гепатита дельта (HDV) у взрослых с наличием РНК HDV в плазме (или сыворотке) и компенсированным заболеванием печени.

EMA собирается выдать булевиртиду условное разрешение. «Мирклудекс Б» продемонстрировал терапевтическую пользу в виде снижения уровня РНК HDV и устранения признаков воспаления печени, однако всё еще требуются дополнительные клинические данные, которые окончательно подтвердили бы, что лечение хронического вирусного гепатита дельта при помощи булевиртида является эффективным.

Условное маркетинговое разрешение выдается тем лекарственным средствам, которые не характеризуются безоговорочно подтвержденной терапевтической результативностью, но которые нужны ввиду высокой неудовлетворенной медицинской потребности эффективного лечения того или иного заболевания, инвалидизирующего или жизнеугрожающего. После получения условного разрешения лекарственный препарат должен предоставить исчерпывающие сведения, устанавливающие положительный баланс между пользой и риском.

В случае одобрения булевиртида он будет распространяться в Европейском союзе под торговым наименованием «Гепклудекс» (Hepcludex).

#3. Так и произошло. В конце июля 2020 года EMA наделило «Гепклудекс» (Hepcludex, булевиртид) условным маркетинговым разрешением, тем самым одобрив его применение на территории всего Европейского союза. Регулятор подчеркнул, что, несмотря на небольшое число пациентов, на которых была осуществлена клиническая проверка булевиртида, собранные данные свидетельствуют об эффективности препарата в задаче терапии хронического вирусного гепатита дельта. Продемонстрированная результативность особенно примечательна в свете равно как незакрытой медицинской потребности в новых лекарственных средствах, так и серьезности этого инфекционного заболевания. Тем не менее «Эм-уай-ар» обязана предоставлять новые клинические данные по мере их поступления, дабы окончательно доказать эффективность булевиртида в борьбе с хроническим вирусным гепатитом дельта.

В отличие от русской инструкции по медицинскому применению булевиртида, западная указывает, что оптимальная продолжительность лечения неизвестна: препарат следует применять по 2 мг на ежедневной основе — до того момента, пока не будет получен должный клинический статус. Под таковым понимают сероконверсию HBsAg либо исчезновение вирусологического или биохимического ответа, характеризующиеся устойчивостью (на протяжении минимум 6 месяцев).