«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

«Мирклудекс B»: немецкий удар по вирусному гепатиту D

Один из способов эффективного лечения этого непростого инфекционного заболевания.

Изображение: Kateryna Kon/Shutterstock.

Коротко

  • Немецкая «Эм-уай-ар фармасьютикалс» (MYR Pharmaceuticals) раскрыла итоговые результаты клинических исследований MYR203 (NCT02888106) фазы IIb (рандомизированных, открытых, многоцентровых), в которых экспериментальный «Мирклудекс B» (Myrcludex B, булевиртид) прошел проверку безопасности и эффективности в ходе терапии пациентов (n=90) с хроническим вирусным гепатитом B с дельта-агентом. Другими словами, были отобраны сложные больные, страдающие одновременно и гепатитом B, и гепатитом D.
  • Мало того что булевиртид продемонстрировал приличную результативность лечения гепатита D, избавив от такового две пятых пациентов, у него к тому же получилось функционально вылечить гепатит B почти в трети случаев.
  • Красным флагом для инвесторов и сообщества стал тот факт, что клинические испытания были проведены в России — при поддержке местной «Гепатера» (Hepatera). Кроме того, непонятно отсутствие дозозависимого ответа на терапию: низкая доза оказалась более эффективной, чем высокая. А обязательность фоновой и традиционно токсичной интерфероновой терапии не делает булевиртид однозначно проходным вариантом. И всё же «Мирклудекс B» следует воспринимать серьезной заявкой с учетом отсутствия эффективных препаратов против этого инфекционного заболевания.

Подробности

Гепатит D (гепатит дельта) — заболевание, вызываемое вирусом гепатита D (HDV), небольшим сферическим оболочечным вирусоидом. Последний позиционируется субвирусным спутником (вирус-сателлит), поскольку его сборка, репликация и распространение происходят только в присутствии вируса гепатита B (HBV). Связано это с тем, что HDV проникает в клетки печени благодаря поверхностному белку гепатоцитов, осуществляющему сопряженный транспорт таурохолата натрия (NTCP): вирус распознает рецептор последнего посредством N-концевого домена поверхностного антигена HBV (HBsAg). Другими словами, HDV не располагает всеми генами, необходимыми для своего жизненного цикла.

Заражение HDV происходит либо одновременно с инфицированием HBV (коинфекция), либо позже — после того как развился хронический гепатит B или при имеющемся носительстве HBV (суперинфекция). Среди факторов риска (таких же, как для HBV): использование внутривенных наркотических средств, применение концентратов факторов свертывания крови, сексуальные контакты с носителями HDV. Во всем мире зараженных гепатитом D насчитывается 15–20 млн человек.

Коинфекция и суперинфекция усиливают тяжесть осложнений, если сравнивать с заражением одним лишь HBV. Это проявляется в виде повышенной вероятности печеночной недостаточности в случае обострения заболевания, ускоренного прогрессирования до цирроза печени, более высокого риска гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени) при хроническом течении болезни.

Гепатит D трудно поддается лечению. Сейчас применяют пегилированный интерферон альфа, который подавляет вирусную активность, но лишь до того момента, пока его назначают. Профилактика предполагает вакцинирование против вируса гепатита B.

«Мирклудекс B»: немецкий удар по вирусному гепатиту DПодкожно вводимый булевиртид (bulevirtide) — высокоспецифичный и стабильный агент, связывающий и инактивирующий NTCP на базолатеральной мембране дифференцированных гепатоцитов. Лекарственное соединение, будучи миристоилированным липопептидным производным пре-S1 домена оболочки HBV, относится к новому классу ингибиторов входа (ингибиторов проникновения в клетку). Блокирование NTCP приводит к тому, что HBV и HDV теряют возможность инфицирования здоровых гепатоцитов — распространение вирусов останавливается. Поскольку NTCP участвует в транспортном цикле желчных кислот, у булевиртида есть потенциал применения в терапии различных метаболических и воспалительных заболеваний.

На протяжении 48 недель участники получали: либо «Пегасис» (Pegasys, пэгинтерферон альфа-2а) в дозе 180 мкг [группа A], либо «Пегасис» (180 мкг) и булевиртид (2 мг) [группа B], либо «Пегасис» (180 мгк) и булевиртид (5 мг) [группа C], либо булевиртид в дозе 2 мг [группа D]. Интерферон назначался еженедельно, экспериментальный препарат — ежедневно.

Первичной конечной точкой была выбрана пропорция испытуемых, у которых сывороточная РНК вируса гепатита D не определялась (не обнаруживалась высокоточным методом ПЦР или снижалась на ≥ 2 log10 ME/мл) по прошествии 24 недель после завершения терапии, то есть по истечении 72 недель после начала испытаний.

По завершении 48-недельного курса терапии моноприменение пегилированного интерферона альфа-2а [A] обеспечило падение РНК HDV на медианных 1,30 (log10 ME/мл — здесь и далее) у 27% пациентов (n=4/15). В группах комбинированного лечения [B и С] снижение РНК HDV, медиана которого вышла к 4,81 и 5,59, оказалось справедливым для 37% участников (n=11/30). Моноприменение булевиртида [D] привело к уменьшению РНК HDV на медианных 2,84 у 67% больных (n=10/15).

РНК HDV не определялась соответственно у 13% (n=2/15), 60% (n=9/15), 40% (n=6/15) и 13% (n=2/15) пациентов.

После окончания лечения и последующих 24 недель наблюдений медиана уменьшения РНК HDV в размере 0,26 [A]; 4,04 и 1,48 [B и C]; 1,08 [D] была зафиксирована для 7% (n=1/15), 40% (n=12/30) и 20% (n=3/15) пациентов.

К первичной конечной точке, заявленной отсутствием РНК HDV в сыворотке, добрались соответственно 0% (n=0/15), 53% (n=8/15), 27% (n=4/15) и 0% (n=0/15) пациентов. Таким образом, 40% (n=12/30) испытуемых, получавших лечение булевиртидом на фоне пегилированного интерферона альфа-2а, оказались в статусе вирусологической супрессии гепатита D.

Ответ со стороны HBsAg, свидетельствующий об излечении вирусного гепатита B (неопределимость РНК HBV или снижение ее концентрации на ≥ 1 log10 ME/мл), отмечен у 0% (n=0/15) [A], 40% (n=6/15) [B], 13% (n=2/15) [C] и 0% (n=0/15) [D] пациентов. Другими словами, сочетанная терапия избавила 27% больных от гепатита B.

И всё же необходимы дальнейшие наблюдения, чтобы подтвердить статус излечения вирусных гепатитов D и B. В любом случае обрисовались перспективы: мононазначение «Мирклудексом B» может применяться в качестве поддерживающей терапии, а сочетание с интерфероновой терапией — для потенциального исцеления.

Поскольку 2-мг доза «Мирклудекса B» оказалась эффективнее, чем 5-мг, она и будет проверена в начавшихся регистрационных клинических испытаниях MYR301 (NCT03852719) и MYR204 (NCT03852433) фазы III и IIb. Они также изучат булевиртид в дозе 10 мг.

Вопросами лечения вирусного гепатита D занимаются и другие отраслевые игроки, причем полученные ими результаты весьма и весьма обнадеживающие Так, «Эйгер байофармасьютикалс» (Eiger BioPharmaceuticals) разрабатывает лонафарниб (lonafarnib), пероральный ингибитор фарнезилтрансферазы — фермента, участвующего в модификации белков в ходе пренилирования (добавление гидрофобных молекул к белку или химическому соединению). Этот внутриклеточный процесс необходим для окончательной сборки вируса. Поскольку пренилирование контролируется исключительно организмом хозяина, существует высокий барьер для развития резистентности к лонафарнибу ввиду мутаций вируса.

Попутно «Эйгер» ставит на пегилированный интерферон лямбда (PEG-IFN-λ), который таргетирует рецепторы интерферона III типа, а не I типа как это делает расхожий интерферон альфа (PEG-IFN-α). Поскольку рецепторы III типа высоко экспрессируют на гепатоцитах и почти отсутствуют на гемопоэтических и клетках центральной нервной системы, интерферон лямбда характеризуется резко сниженным числом и силой побочных реакций, таких как нейтропения, тромбоцитопения, гриппоподобные и опорно-двигательные симптомы.

Канадская «Репликор» (Replicor) обкатывает REP 2139, синтетический полимер нуклеиновых кислот (NAP), который блокирует сборку вирусных частиц и их выход из клетки, тем самым препятствуя распространению вируса. Тиофосфатный олигонуклеотид REP 2139, в отличие от лекарственных средств на основе антисмысловых олигонуклеотидов, таких как малые интерферирующие РНК (siRNA) и микроРНК (miRNA), не полагается на последовательность из нуклеотидных строительных блоков для проявления собственной активности. Другими словами, NAP-соединения можно создавать с нуклеотидной последовательностью, необходимой для антивирусного действия, но без иммунореактивности или нецелевых побочных эффектов.

«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology) тестируют РНК-интерференционный ALN-HVB02 (VIR-2218): подавление экспрессии всех белков HBV должно, очевидно, препятствовать и HDV.

Любопытным представляется подход с применением эзетемиба (ezetimibe), одобренного в 2002 году липидоснижающего препарата авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Молекулярной мишенью эзетимиба является белок Ниманна — Пика типа C1 (NPC1L1) — стерольный переносчик, который участвует в кишечном усвоении холестерина и фитостеролов. Поскольку эзетемиб также ингибирует NTCP, он, не исключено, поможет в борьбе с гепатитом D.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ