Британская «Аутолус терапьютикс» (Autolus Therapeutics) продвинулась в разработке AUTO3 — T-клеточной терапии, экспрессирующей сразу два химерных антигенных рецептора (CAR), независимо таргетированных на CD19 и CD22. Экспериментальный препарат проверяется в лечении B-клеточных злокачественных новообразований — рецидивирующего или рефрактерного B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ALL) у детей и молодежи и рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) наделило AUTO3 статусом орфанного лекарственного средства, тем самым открыв ему возможность упрощенной регистрации.

CAR-T-терапия, как доказано на примере первой в мире таковой в лице «Кимрайа» (Kymriah, тисагенлеклейсел) разработки «Новартис» (Novartis), весьма неплохо срабатывает в лечении запущенного B-ALL. Собственные T-клетки пациента генетически модифицируются ex vivo путем наделения их трансгеном, кодирующим CAR, который распознает CD19-антиген, экспрессируемый на B-лимфоцитах, — тем самым T-клетки перенаправляются к опухолям.

Увы, несмотря на первоначально высокую клиническую ремиссию на уровне 70–90%, показатели длительной выживаемости пациентов остаются скромными: бессобытийный статус на протяжении одного года сохраняется у 45–50% респондентов. У большей половины больных по итогам развивается отсутствие ответа на лечение — наступает рецидив. В 40–65% случаев это связано с так называемым антигенным ускользанием, когда лейкозные клетки перестают экспрессировать CD19 — CAR-T-терапия более их не видит.

«Мосмедпрепараты»

«Аутолус» пробует решить указанную проблему путем таргетирования сразу двух B-лимфоцитарных антигенов. Данный подход, как представляется, во-первых, снижает шансы рецидива и, во-вторых, улучшает ответ на лечение у пациентов с низкой экспрессией антигенов-мишеней. Особенности конструкции AUTO3 включают гуманизированные связывающие домены и костимулирующие домены OX40 и 41BB.

AUTO3: двойная CAR-T-терапия острого лимфобластного лейкоза
Конструкция AUTO3 включает сразу пять CAR-связывающих доменов CD22: иммунотерапии затруднительно оптимально таргетироваться на CD22 ввиду его крупных размеров и обширных посттрансляционных модификаций.

Что касается эффективности AUTO3, результаты, снятые в феврале 2019 года в рамках продолжающихся клинических исследований AMELIA (NCT03289455) фазы I/II, показали, что все пациенты (n=6/6) с B-ALL, получившие наивысшую дозу AUTO3 (≥ 3×106 клеток/кг), вышли к полному ответу (CR) без минимально остаточного заболевания (MRD). Подобная молекулярная ремиссия длительностью до 10 месяцев отмечена у 67% респондентов (n=4/6). Ранее не проходившие CAR-T-лечение испытуемые не столкнулись с рецидивами в связи с механизмами ухода онкозаболевания от T-клеточного лечения, таргетированного на CD19 или CD22. Не зафиксировано случаев тяжелого цитокинового шторма или необходимо в реанимационных мероприятиях.

AUTO3: двойная CAR-T-терапия острого лимфобластного лейкозаНа экспериментальном конвейере «Аутолус» есть AUTO3 NG, усовершенствованная версия AUTO3: к CD19 и CD22 добавлены усеченная форма протеинтирозинфосфатазы нерецепторного типа 11 (PTPN11, или SHP2), необходимая для подавления множества сигнальных путей иммунных контрольных точек, позволяющих опухолевым клеткам уходить от иммунологического надзора, и усеченная форма рецептора трансформирующего фактора роста бета (TGFβ), служащая для блокирования высокого уровня последнего, определяющего опухолевый рост и метастазирование.

«Аутолус» также разрабатывает AUTO2 — CAR-T-терапию, таргетированную на антигены BCMA и TACI, экспрессируемые на поверхности клеток множественной миеломы.

AUTO3: двойная CAR-T-терапия острого лимфобластного лейкозаСамым развитым препаратом-кандидатом «Аутолус» является CAR-T-клеточный AUTO1, позиционируемый альтернативой CD19-таргетированным «Кимрайа» и «Ескарта» (Yescarta, аксикабтаген силолейсел). Стоит задача избавления от синдрома выброса цитокинов и нейротоксичности, с которыми сталкивается большинство пациентов, проходящих CAR-T-терапию и тяжесть которых напрямую коррелирует с эффективностью лечения и опухолевой нагрузкой.

Два указанных одобренных препарата снабжены биндером, который характеризуется высокой аффинностью к CD19, чтобы T-клетки могли связываться со своей мишенью продолжительное время. Сделано это ради усиления эффективности, но это же приводит к чрезмерной активации T-клеток, что отражается серьезными побочными явлениями. AUTO1, повторяя структуру «Кимрайа», снабжен иным биндером, который, предлагая сниженную аффинность к CD19, характеризуется повышенной скоростью диссоциации. Если время полураспада биндера «Кимрайа» составляет 21 минуту, то биндера AUTO1 — менее 10 секунд. Кинетический профиль связывания AUTO1 фактически повторяет таковой у естественных T-клеток. Улучшенный профиль безопасности позволяет надеяться, что AUTO1 найдет себя в CAR-T-лечении острого лимфобластного лейкоза у взрослых, которые куда хуже детей переносят токсичные нецелевые эффекты.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.