«Кайт фарма» (Kite Pharma), которую недавно поглотила «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) почти за 12 млрд долларов, получила разрешение на «Ескарта» (Yescarta, аксикабтаген силолейсел). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило T-клеточную CAR-терапию (CAR-T) для применения среди взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной B-крупноклеточной лимфомой после двух и более линий системной терапии.
«Ескарта» можно назначать для лечения неуточненной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), первичной медиастинальной B-крупноклеточной лимфомы (PMBCL), высокозлокачественной B-клеточной лимфомы, а также DLBCL из фолликулярной лимфомы — так называемой трансформированной фолликулярной лимфомы (TFL). Все эти заболевания относятся к агрессивным неходжкинским лимфомам. «Ескарта» не предназначен для терапии пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы (PCNSL).
Нынешние методы ведения рефрактерной рефрактерной B-крупноклеточной лимфомы, ограниченные химиопрепаратами и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, характеризуются медианой общей выживаемости в пределах шести месяцев, притом что лишь 7% пациентов выходят на полную ремиссию. Опять же после прохождения двух и более линий терапии прогнозы на исход очень плохи, так как в почти половине случаев пациенты не отвечают либо их заболевание быстро рецидивирует после трансплантации.
Новинка стала вторым препаратом из группы CAR-T: в конце августа регулятор включил «Новартис» (Novartis) зеленый свет на «Кимрайа» (Kymriah, тисагенлеклейсел), допущенный против против В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) из клеток-предшественников у детей и взрослых (до 25-летнего возраста), заболевание которых рефрактерно к лечению или рецидивировало по крайней мере два раза.
Регуляторное одобрение «Ескарта» отталкивалось от результатов опорных клинических исследований ZUMA-1 среди пациентов с рецидивирующей или рефрактерной агрессивной B-клеточной неходжкинской лимфомой, которым была сделана одна инъекция препарата. Заболевание испытуемых характеризовалось рефрактерностью к существующим видам лечения либо рецидивировало в течение одного года после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Большинству пациентов (76%) был поставлен диагноз DLBCL, остальным — TFL (16%) и PMBCL (8%).
Частота объективного ответа составила 72% (n=73/101): на полную ремиссию вышли 51% респондентов (n=52/101), частичную — 21% (n=21/101). Медиана длительности ответа зафиксирована в 9,2 месяцев.
Механизм действия аксикабтагена силолейсела (axicabtagene ciloleucel) следующий. Собственные T-клетки пациента генетически модифицируются ex vivo с тем, чтобы нацелить их на CD19 — корецептор, расположенный на поверхности B-лимфоцитов и экспрессируемый равно как раковыми, так и нормальными B-клетками. В структуре химерного антигенного рецептора (CAR) аксикабтагена силолейсела присутствуют костимулирующий домен CD28 и активирующий домен CD3-зета (зета-цепь комплекса T-клеточный рецептор [TCR]/CD3). Они индуцируют сигнальные каскады, приводящие к активации и пролиферации T-клеток, приобретению ими эффекторных функций, а также секреции воспалительных цитокинов и хемокинов. Всё это способствует уничтожению CD19-экспрессирующих клеток.
Препарат готовится из мононуклеарных клеток периферической крови, взятых стандартной процедурой лейкафереза и активированных антителом против CD3 в присутствии интерлейкина 2 (IL-2). Далее выполняется вирус-векторный перенос CAR-трансгена против CD19. Модифицированные T-клетки культивируются, очищаются, переводятся в суспензию и криоконсервируются. Перед введением «Ескарта» пациенты проходят процедуру химиотерапевтического истощения пула B-лимфоцитов (лимфодеплецию).
https://www.youtube.com/watch?v=ZPo8jWJyVSM
Основной проблемой «Ескарта», как и прочих CAR-T-терапевтических препаратов, остаются серьезные побочные реакции: 52% испытуемых столкнулись с нежелательными эффектами в виде синдрома выброса цитокинов, неврологической токсичности, продолжительной цитопении, серьезных инфекций. Зафиксировано несколько смертельных исходов. С цитокиновым штормом предложено справляться назначением «Актемра»/«Роактемра»(Actemra/RoActemra, тоцилизумаб), блокатора интерлейкина 6 (IL-6) авторства «Рош» (Roche).
Цена по прейскуранту на «Ескарта» выставлена в 373 тыс. долларов, что несколько ниже стоимости «Кимрайа» в 475 тыс. долларов. Впрочем, «Гилеад» не переживает, ведь потенциальный охват пациентов, в отличие от CAR-T-продукта «Новартис», гораздо шире: ежегодно в США пригодных к терапии насчитывается 7500 и 600 человек соответственно. Согласно прогнозам EvaluatePharma, в 2022 году продажи «Ескарта» и «Кимрайа» выйдут на уровень 983 и 945 млн долларов.
Тем временем «Новартис» собирается бросить прямой вызов «Ескарта», подав в этом году заявку на расширение применимости «Кимрайа» за счет подключения взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной DLBCL. Промежуточные результаты клинических испытаний JULIET фазы II продемонстрировали, что на третьем месяце после однократного введения тисагенлеклейсела общий ответ зафиксирован среди 45% пациентов (n=23/51): полный ответ у 37% участников (n=19) и частичный у 8% (n=4). Полный ответ оставался стабильным на протяжении трех месяцев после прекращения сбора данных.
Но и «Кайт» не лыком шита: вовсю ведутся клинические исследования аксикабтагена силолейсела в терапии рецидивирующего и/или рефрактерного ALL.