«Ескарта»: приветствуем еще одну инновационную терапию CAR-T

Новинка стала вторым препаратом из группы CAR-T: в конце августа регулятор включил «Новартис» (Novartis) зеленый свет на «Кимрайа» (Kymriah, тисагенлеклейсел), допущенный против против В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) из клеток-предшественников у детей и взрослых (до 25-летнего возраста), заболевание которых рефрактерно к лечению или рецидивировало по крайней мере два раза.

Регуляторное одобрение «Ескарта» отталкивалось от результатов опорных клинических исследований ZUMA-1 среди пациентов с рецидивирующей или рефрактерной агрессивной B-клеточной неходжкинской лимфомой, которым была сделана одна инъекция препарата. Заболевание испытуемых характеризовалось рефрактерностью к существующим видам лечения либо рецидивировало в течение одного года после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Большинству пациентов (76%) был поставлен диагноз DLBCL, остальным — TFL (16%) и PMBCL (8%).

Частота объективного ответа составила 72% (n=73/101): на полную ремиссию вышли 51% респондентов (n=52/101), частичную — 21% (n=21/101). Медиана длительности ответа зафиксирована в 9,2 месяцев.

Механизм действия аксикабтагена силолейсела (axicabtagene ciloleucel) следующий. Собственные T-клетки пациента генетически модифицируются ex vivo с тем, чтобы нацелить их на CD19 — корецептор, расположенный на поверхности B-лимфоцитов и экспрессируемый равно как раковыми, так и нормальными B-клетками. В структуре химерного антигенного рецептора (CAR) аксикабтагена силолейсела присутствуют костимулирующий домен CD28 и активирующий домен CD3-зета (зета-цепь комплекса T-клеточный рецептор [TCR]/CD3). Они индуцируют сигнальные каскады, приводящие к активации и пролиферации T-клеток, приобретению ими эффекторных функций, а также секреции воспалительных цитокинов и хемокинов. Всё это способствует уничтожению CD19-экспрессирующих клеток.

Препарат готовится из мононуклеарных клеток периферической крови, взятых стандартной процедурой лейкафереза и активированных антителом против CD3 в присутствии интерлейкина 2 (IL-2). Далее выполняется вирус-векторный перенос CAR-трансгена против CD19. Модифицированные T-клетки культивируются, очищаются, переводятся в суспензию и криоконсервируются. Перед введением «Ескарта» пациенты проходят процедуру химиотерапевтического истощения пула B-лимфоцитов (лимфодеплецию).

https://www.youtube.com/watch?v=ZPo8jWJyVSM

Основной проблемой «Ескарта», как и прочих CAR-T-терапевтических препаратов, остаются серьезные побочные реакции: 52% испытуемых столкнулись с нежелательными эффектами в виде синдрома выброса цитокинов, неврологической токсичности, продолжительной цитопении, серьезных инфекций. Зафиксировано несколько смертельных исходов. С цитокиновым штормом предложено справляться назначением «Актемра»/«Роактемра»(Actemra/RoActemra, тоцилизумаб), блокатора интерлейкина 6 (IL-6) авторства «Рош» (Roche).

Цена по прейскуранту на «Ескарта» выставлена в 373 тыс. долларов, что несколько ниже стоимости «Кимрайа» в 475 тыс. долларов. Впрочем, «Гилеад» не переживает, ведь потенциальный охват пациентов, в отличие от CAR-T-продукта «Новартис», гораздо шире: ежегодно в США пригодных к терапии насчитывается 7500 и 600 человек соответственно. Согласно прогнозам EvaluatePharma, в 2022 году продажи «Ескарта» и «Кимрайа» выйдут на уровень 983 и 945 млн долларов.

Тем временем «Новартис» собирается бросить прямой вызов «Ескарта», подав в этом году заявку на расширение применимости «Кимрайа» за счет подключения взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной DLBCL. Промежуточные результаты клинических испытаний JULIET фазы II продемонстрировали, что на третьем месяце после однократного введения тисагенлеклейсела общий ответ зафиксирован среди 45% пациентов (n=23/51): полный ответ у 37% участников (n=19) и частичный у 8% (n=4). Полный ответ оставался стабильным на протяжении трех месяцев после прекращения сбора данных.

Но и «Кайт» не лыком шита: вовсю ведутся клинические исследования аксикабтагена силолейсела в терапии рецидивирующего и/или рефрактерного ALL.