Коротко
- «Пфайзер» (Pfizer) получила одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на тафамидис (tafamidis), предназначенный для снижения рисков смерти и госпитализации из-за сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов, страдающих транстиретиновым амилоидозом (ATTR) с кардиомиопатией (ATTR-CM), включая старческий системный амилоидоз (SSA) и наследственную форму заболевания, известную как семейная амилоидная кардиомиопатия (FAC).
- Регулятор включил зеленый свет сразу двум препаратам — «Виндакель» (Vyndaqel, меглюмина тафамидис) и «Виндамакс» (Vyndamax, тафамидис). Пероральные лекарственные средства, различающиеся рецептурой и дозировкой (20 и 61 мг), являются биоэквивалентными. Рекомендовано принимать один раз в день четыре капсулы «Виндакеля» или одну капсулу «Виндамакса». Регуляторный вердикт вынесен существенно раньше предполагаемых сроков регистрации, ориентировавшихся на июль и ноябрь месяц соответственно.
- В ноябре 2011 года «Виндакель» приобрел маркетинговое разрешение в Европейском Союзе для терапии транстиретинового амилоидоза с полинейропатией (ATTR-PN), также известного как семейная амилоидная полинейропатия (FAP). В июне 2012 года FDA отказало в регистрации ввиду недоказанной должным образом эффективности; регулятор истребовал проведения еще одного клинического исследования. В 2013 году препарат появился в Японии, в 2017-м — в России.
Подробности
Транстиретиновый амилоидоз — редкое, мультисистемное, прогрессирующее и жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся накоплением нерастворимых фибриллярных отложений неправильно свернутых амилоидных белков, предшественниками которых является транстиретин. Болезнь имеет различную клиническую картину — в зависимости от того, где происходит внеклеточное накопление амилоида. Когда амилоидные отложения поражают периферические нервы, речь идет о транстиретиновой амилоидной полинейропатии (ATTR-PN), если сердечную ткань — транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии (ATTRm-CM). Обе формы связаны с точечными мутациями (таких уже описано свыше 120 различных) гена, кодирующего транстиретин (TTR). При этом транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия не всегда имеет наследственную природу: она может развиваться с возрастом ввиду накопления транстиретина дикого типа (ATTRwt-CM).
Оценочно число страдающих ATTR-PN, ATTRm-CM и ATTRwt-CM составляет 10 тыс., 40 тыс. и 400 тыс. человек, причем это количество вполне может быть заниженным ввиду проблем с диагностированием.
При транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии фибриллы амилоида накапливаются во внеклеточном пространстве миокарда, что результирует его утолщением и уплотнением. Итогом становится кардиомиопатия с симптомами сердечной недостаточности, включая одышку, утомляемость, ортостатическую гипотонию и обмороки. Инфильтрация проводящей системы может привести к блокаде ножек пучка Гиса, атриовентрикулярной блокаде, синдрому слабости синусового узла, фибрилляции предсердий. Если заболевание оставлять без внимания, медиана выживаемости после постановки диагноза (обычно это происходит, когда симптомы приобрели тяжелую выраженность) составляет 2,5 и 3,6 года — соответственно при наследственной и возрастной форме патологии.
Транстиретин является белком, транспортирующим тироксин и ретинол (витамин A) к периферическим тканям. Транстиретин вырабатывается главным образом в печени (она секретирует его в кровь), а также хороидном сплетении (в спинномозговую жидкость). Мутации гена TTR приводят к тому, что транстиретин, имеющий тетрамерную структуру, диссоциирует на кинетически и термодинамически нестабильные мономеры, которые склонны к агрегированию в полипептиды, формирующие токсические олигомеры и нерастворимые амилоидные фибриллы.
Тафамидис — шаперон, стабилизирующий транстиретин: молекула с отрицательной кооперативностью избирательно связывается с двумя тироксинсвязывающими участками тетрамера транстиретина, тем самым кинетически стабилизируя его структуру и замедляя патогенную диссоциацию на мономеры.
Тафамидис стал первым одобренным лекарственным средством для терапии транстиретинового амилоидоза с кардиомиопатией. Ранее появившиеся «Онпаттро» (Onpattro, патисиран) авторства «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Тегседи» (Tegsedi, инотерсен) разработки «Аксиа терапьютикс» (Akcea Therapeutics), принадлежащей «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), предназначены для терапии транстиретинового амилоидоза с полинейропатией. Оба препарата проходят клинические испытания, которые должны подключить пациентов, страдающих транстиретиновым амилоидозом с кардиомиопатией.
Вне инструкции применяют дифлунисал (diflunisal) и толкапон (tolcapone), которые проявляют свойства TTR-стабилизаторов.
Эффективность тафамидиса была продемонстрирована в клинических исследованиях ATTR-ACT (NCT01994889) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых, многоцентровых, международных), в которых приняли участие пациенты (n=441) с подтвержденными биопсией амилоидными отложениями в сердечной и других тканях или наличием предшественника транстиретина, зафиксированного иммуногистохимическим анализом, сцинтиграфией или масс-спектрометрией. Участники получали меглюмина тафамидис в дозе 20 или 80 мг либо плацебо — ежедневно на протяжении 30 месяцев на фоне стандартной терапии диуретиками.
Первичной конечной точкой был установлен иерархический композитный показатель, составленный из смертности по любой причине и госпитализации из-за сердечно-сосудистых осложнений. Группа тафамидиса показала статистически значимое уменьшение данного показателя в сравнении с группой плацебо (p=0,0006). Так, по завершении экспериментальной терапии в живых остались 70,5% больных против 57,1% — препарату удалось на 30% снизить риск летального исхода (отношение рисков [HR] 0,70 [95% ДИ: 0,51–0,96]; p=0,026). Тафамидис обеспечил уменьшение необходимости обращения в стационар: усредненное число госпитализаций в пересчете на год на пациента составило 0,48 против 0,70 — риск снизился на 32% (HR 0,62 [95% ДИ: 0,56–0,81]; p<0,0001).
Тафамидис оказал благотворное действие с позиций функциональных способностей и состояния здоровья пациентов, оцененных тестом 6-минутной ходьбы (6MWT) и общим баллом опросника Канзас-Сити при кардиомиопатии (KCCQ-OS).
Годовой курс «Виндакеля» или «Виндамакса» обойдется в 225 тыс. долларов (без учета скидок и субсидий), что вдвое меньше, чем 450 тыс. долларов за «Онпаттро» или «Тегседи». Поскольку 80-мг доза меглюмина тафамидиса не продемонстрировала усиленную клиническую эффективность в сравнении с 20-мг дозой, рачительные пациенты и страховые компании будут стараться назначать именно последнюю, реализованную «Виндакелем», что обойдется вчетверо дешевле. Потому «Пфайзер», скорее всего, постепенно выведет из оборота «Виндакель», продвигая дорогостоящий «Виндамакс», тем паче его патентная защита сохранится вплоть до 2035 года.
Тем временем «Эйдос терапьютикс» (Eidos Therapeutics) приступила к опорным клиническим испытаниям ATTRIBUTE-CM (NCT03860935) фазы III (рандомизированным, двойным слепым, плацебоконтролируемым), проверяющим экспериментальный AG10 в терапии пациентов (n=510) с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией. Как утверждается, TTR-стабилизатор AG10 эффективнее справляется с заболеванием, нежели тафамидис: якобы первый стабилизирует транстиретин «почти полностью», тогда как второй делает это «лишь частично».
Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году продажи тафамидиса перешагнут планку в 2 млрд долларов, оставив конкурентов далеко позади. Следует понимать, что пациентам с кардиомиопатией зачастую ставят диагноз и полинейропатии и наоборот, потому нельзя исключать варианта применения тафамидиса совместно с «Онпаттро» или «Тегседи».
Бестселлерный статус тафамидиса подкреплен тем фактом, что старческий системный амилоидоз, в отличие от наследственных форм, не является уж таким редким состоянием. Так, распространенность заболевания находится на уровне 13% среди пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, 16% — прошедших транскатетерное протезирование аортального клапана ввиду тяжелого аортального стеноза, 5% — предположительной гипертрофической кардиомиопатией.
