Лурбинектедин: сильный химиопрепарат против мелкоклеточного рака легкого

 

Подробности

Пакетные клинические исследования NCT02454972 фазы II (нерандомизированные, открытые, многоцентровые), оценившие мононазначение лурбинектедина при различных солидных опухолях, в когорте пациентов (n=105) с МРЛ, прогрессирующим после первоочередной платиносодержащей химиотерапии, выдали следующие промежуточные результаты:

• частота общего ответа (ORR) составила 35,2% во всей популяции, притом что среди пациентов с поддающимся лечению заболеванием (рецидив болезни фиксируется по истечение не менее чем 90 дней, или период без необходимости в химиотерапии [CTFI] ≥ 90 дней) этот показатель вышел к 45,0%, а среди испытуемых с резистентным заболеванием (CTFI < 90 дней) достиг 22,2%;

• частота контроля заболевания (DCR), как сумма полных ответов (CR), частичных ответов (PR) и стабилизации заболевания (SD), — 68,6%; 81,7% и 51,1% соответственно вышесказанному;

• медиана длительности ответа (DoR) — 5,3; 6,2 и 4,7 месяца;

• медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 3,9; 4,6 и 2,6 месяца;

• медиана общей выживаемости (OS) — 9,3; 11,9 и 5,0 месяца.

С точки зрения безопасности лурбинектедина самыми распространенными побочными реакциями оказались: нейтропения, тошнота или рвота, усталость. Нежелательные явления тяжелого или жизнеугрожающего уровня относятся к миелосупрессии: нейтропения (22,9% пациентов), анемия (6,7%), фебрильная нейтропения (4,8%), тромбоцитопения (4,8%).

Если сравнивать эффективность и безопасность лурбинектедина с химиотерапевтическим топотеканом, результаты будут совсем не в пользу последнего. Так, второлинейное назначение топотекана при МРЛ обеспечивает следующие показатели результативности: ORR 24%, медиану PFS 3,1 месяца, медиану OS 5,8 месяца. Кроме того, применение топотекана, весьма токсичного, сопровождается существенно более частыми побочными реакциями: жизнеугрожающей нейтропенией (70% пациентов), тяжелыми или жизнеугрожающими анемией (42%) и фебрильной нейтропенией (28%).

«ФармаМар» также дожидается конца года, чтобы доложить о результатах тестирования лурбинектедина в его сочетании с доксорубицином в рамках терапии второй линии рецидивирующего МРЛ, не отреагировавшего на платиносодержащую химиотерапию. В клинических испытаниях ATLANTIS (NCT02566993) фазы III (рандомизированных, открытых) комбинация сравнивается с топотеканом или циклофосфамидом/доксорубицином/винкристином (схема CAV).

Лурбинектедин (lurbinectedin, PM1183), проходящий под брендовым названием «Зепсир» (Zepsyre), представляет собой избирательный ингибитор онкогенных транскрипционных программ, от работы которых зависит выживаемость многих солидных опухолей.

Лурбинектедин ингибирует активную транскрипцию в опухолевых клетках посредством селективного связывания с CG-богатыми ДНК-последовательностями, необратимого торможения и деградации элонгирующей РНК-полимеразы II на матрице ДНК, генерации XPF-зависимых одно- и двухцепочечных разрывов ДНК — итогом становится апоптоз раковых клеток. Молекула не затрагивает РНК-полимеразу I или митохондриальную РНК-полимеразу и не влияет на базальную транскрипцию. Лурбинектедин также оказывает селективный апоптоз-индуцирующий эффект на мононуклеарные фагоциты и ингибирует выработку воспалительных цитокинов.

Путем подавления активной транскрипции в опухолеассоциированных макрофагах (TAM) лурбинектедин сдерживает экспрессию:

• интерлейкина 6 (IL-6) и интерлейкина 8 (IL-8), индуцирующих пролиферацию опухолевых клеток;

• хемокина ССL2 и IL-6, ингибирующих иммунный ответ и активирующих иммунные контрольные точки;

• фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и IL-8, способствующих ангиогенезу.

Лурбинектедин — производное трабектедина (trabectedin), одобренного в октябре 2015 года как «Йонделис» (Yondelis) и продвигаемого совместно с «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) для лечения неоперабельной или метастатической липосаркомы или лейомиосаркомы после курса антрациклинов. Структурное различие между молекулами очень незначительно, однако их фармакологические характеристики разнятся существенно, обеспечивая лурбинектедину усиленную противоопухолевую активность на фоне сниженной токсичности и повышенной максимально переносимой дозы.

В последнее время фармакотерапия мелкоклеточного рака легкого отметилась явными успехами, пусть даже сдержанными:

• «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), PD-L1-блокатор «Рош» (Roche), получил разрешение для сочетанного с карбоплатином и этопозидом применения в ходе перволинейной терапии распространенного МРЛ. Планка эффективности установилась на уровне 30-процентного снижения риска смерти на фоне OS в пределах медианных 12,3 месяца.

• «Китруду» (Keytruda, пембролизумаб), PD-1-блокатор «Мерк и Ко» (Merck & Co.), можно мононазначать для лечения метастатического МРЛ, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии и минимум одной предшествовавшей линии терапии. Регуляторный вердикт вынесен в ускоренном порядке, то есть препарату еще предстоит подтвердить собственную эффективность. Результативность такова: ORR 19,3%, медиана PFS 2,0 месяца, медиана OS 7,7 месяца.

• «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), PD-1-блокатор «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), дозволено моноприменять против метастатического МРЛ, который прогрессировал после платиносодержащей химиотерапии и минимум одной предшествовавшей линии терапии. Исходы следующие: ORR 11,9%, медиана PFS 1,4 месяца, медиана OS 5,6 месяца.