«ЭббВи» (AbbVie) сообщила о полном сворачивании экспериментальной программы ровалпитузумаба тесирина (rovalpituzumab tesirine, Rova-T), прошедшего масштабную, но безуспешную проверку в терапии мелкоклеточного рака легкого (МРЛ).
Окончательную точку в нелепой судьбе Rova-T поставили клинические испытания MERU (NCT03033511) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые), промежуточный анализ которых выяснил, что ровалпитузумабу тесирину не удалось продлить общую выживаемость (OS) в ходе поддерживающей терапии МРЛ на распространенной стадии после первоочередного назначения платиносодержащих химиопрепаратов.
Ранее ровалпитузумаб тесирин столкнулся с неудачей в клинических исследованиях TAHOE (NCT03061812) фазы III в терапии второй линии распространенного или метастатического МРЛ с высоким (≥75%) уровнем дельта-подобного канонического Notch-лиганда 3 (DLL3): показатель OS оказался короче, чем в контрольной группе химиотерапевтического топотекана. До этого Rova-T не смог превзойти стандартные химиопрепараты в рамках клинических испытаний TRINITY (NCT02674568) фазы II в терапии третьей линии рецидивирующего или рефрактерного МРЛ с положительной (≥1%) экспрессией DLL3.
Ровалпитузумаб тесирин — конъюгат моноклонального антитела, несущий цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD) и таргетированный на ассоциированный со стволовыми раковыми клетками DLL3, который экспрессирует в более чем 80% опухолей при мелкоклеточном раке легкого и отсутствует в здоровых тканях.
Дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) является ингибирующим лигандом Notch-рецепторов. На эмбриональной стадии сигнальный путь Notch участвует в регулировании предопределения судьбы клеток: идти им по пути нейроэндокринного либо эпителиального развития. В здоровом организме DLL3 локализуется в аппарате Гольджи и цитоплазматических везикулах, где он взаимодействует с непроцессированными полноформатными Notch1 и DLL1, препятствуя их локализации на клеточной поверхности. DLL3 также является транскрипционной мишенью для ASCL1 — фактора транскрипции, критически важного для нормального развития легочных нейроэндокринных клеток. Разрегулированная сигнализации Notch характеризуется проонкогенным эффектом в случае ряда злокачественных новообразований, хотя при нейроэндокринных опухолях активация Notch, напротив, подавляет их рост.
«ЭббВи» получила Rova-T после покупки «Стемсентрикс» (Stemcentrx) в апреле 2016 года за 5,8 млрд долларов наличными и в акциях; инвесторам последней были обещаны еще максимум 4 млрд долларов в случае достижения определенных успехов развития проекта. Прогнозировалось, что ровалпитузумаб тесирин против МРЛ выйдет на рынок к 2018 году, впоследствии добравшись до пиковых продаж 5 млрд долларов ежегодно. Считалось, что потенциал Rova-T может раскрыться в случае других онкопатологий, таких как метастатическая меланома, мультиформная глиобластома, рак простаты, рак поджелудочной железы и колоректальный рак, поскольку опухолевая экспрессия DLL3 здесь весьма высока, варьируя в пределах 50–80%.
В январе «ЭббВи» уведомила о списании балансовой стоимости «Стемсентрикс» в виде отчисления 5,1 млрд долларов в резервы с учетом обесценения активов. Затем были уволены 178 сотрудников «Стемсентрикс». Наконец, было сказано о продолжении изучения оставшихся научно-исследовательских активов «Стемсентрикс» на общую сумму 1 млрд долларов. Известно, что в руках последней, помимо Rova-T, были четыре раннестадийных клинических программы против солидных опухолей, ряд доклинических проектов и платформа таргетного скрининга на рельсах биологии раковых стволовых клеток.
Так, «Стемсентрикс» прорабатывала следующие конъюгаты моноклональных антител: SC-002 против МРЛ и крупноклеточной нейроэндокринной карциномы (LCNEC), SC-003 — резистентного или рефрактерного к платиносодержащей химиотерапии рака яичников, PF-06647263 — распространенного трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), а также PF-06647020, уже известный как кофетузумаб пелидотин (cofetuzumab pelidotin), — запущенных ТНРМЖ, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и рака яичников. И если мишени первых двух остаются загадкой, то два последних, совместных с «Пфайзер» (Pfizer), таргетированы соответственно на эфрин A4 (EFNA4) и протеинтирозинкиназу 7 (PTK7).
Несмотря на сокрушительную катастрофу Rova-T, онкологический бизнес «ЭббВи» развивается неплохо — за счет гематоонкологических заболеваний: «Имбрувика» (Imbruvica, ибрутиниб), первый на рынке ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), по-прежнему приносит миллиарды долларов, а «Венклекста»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венетоклакс), аналогично первый в мире ингибитор антиапоптозного белка BCL-2, продолжает наращивать список показаний.
К слову, в мае «ЭббВи» разочаровалась в депатуксизумабе мафодотине (depatuxizumab mafodotin, Depatux-M, ABT-414) — еще одном конъюгате моноклонального антитела, который не прошел позднестадийную клиническую проверку терапии прежде нелеченной мультиформной глиобластомы с EGFR-амплификацией.
Несмотря на очевидную перспективность конъюгатов моноклональных антител (ADC), умеющих доставлять токсическую лекарственную нагрузку непосредственно к опухолевым клеткам, выйти на рынок удалось лишь считанным препаратам: «Милотаргу» (Mylotarg, гемтузумаб озогамицин), «Адцетрису» (Adcetris, брентуксимаб ведотин), «Кадсиле» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин), «Беспонсе» (Besponsa, инотузумаб озогамицин), «Лумоксити» (Lumoxiti, моксетумомаб пасудотокс) и «Поливи» (Polivy, полатузумаб ведотин). Ключевой проблемой является соблюдение баланса между эффективностью и токсичностью, притом что делать это необходимо для всех трех компонентов ADC: самого моноклонального антитела, его лекарственной нагрузки и линкера, связующего их между собой.
