Коротко
- «Рош» (Roche) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на применение «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб) в сочетании с химиотерапевтическими карбоплатином и этопозидом в первоочередном лечении взрослых пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ) на распространенной стадии. Для этого показания атезолизумаб, блокатор PD-L1, стал равно как первым иммуноонкологическим препаратом, так и первым лекарственным средством первой линии, одобренным за прошедших два десятка лет.
- В настоящее время первоочередное лечение запущенного МРЛ обращается к назначению платиносодержащих химиопрепаратов (карбоплатина или цисплатина) вкупе с этопозидом. Между тем несмотря на 60–65-процентную частоту ответа, медиана общей выживаемости остается чересчур скромной — приблизительно 10 месяцев. Поскольку мелкоклеточный рак легкого характеризуется высокой частотой мутаций, на такие иммуногенные опухоли имеет смысл нацелить ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) вроде атезолизумаба. Карбоплатин и этопозид не истощают внутриопухолевую популяцию T-клеток — они и активируются атезолизумабом.
- Появление новых вариантов ведения МРЛ более чем важно. Фармотрасль проделала гигантскую работу, чтобы сделать исходы немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) намного более оптимистичными, однако выживаемость в случае МРЛ почти не улучшилась с далеких 1980-х гг. Заболевание, на долю которого приходится 10–15% всех случаев рака легкого, является изрядно агрессивным, притом что его симптомы зачастую не проявляются до момента выхода болезни на распространенную стадию, когда диссеминированность опухолей не позволяет охватить их лучевой терапией. Пятилетняя выживаемость при мелкоклеточном раке легкого на IV стадии справедлива для 5% пациентов, причем с большой натяжкой.
Подробности
Положительный регуляторный вердикт опирался на результаты клинических испытаний IMpower133 (NCT02763579) фазы III (рандомизированных, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых, многоцентровых, международных), которые охватили пациентов (n=403), прежде не проходивших химиотерапию мелкоклеточного рака легкого на распространенной стадии. Под таковым понималось заболевание на IV стадии (TNM: T любой, N любой, M1a/1b) или T3-4 ввиду множества узлов в легких, которые слишком распространены или характеризуются опухолевым/узловым объемом, чрезмерно крупным для лучевой терапии.
Добавление «Тецентрика» к химиопрепаратам обеспечило продление жизни пациентов и отсрочку ухудшения болезни. Так, медиана общей выживаемости (OS) при комбинированном лечении вышла к 12,3 месяца против 10,3 месяца в группе только карбоплатина и этопозида (отношение рисков [HR] 0,70 [95% ДИ: 0,54–0,91]; p=0,0069). Другими словами, атезолизумаб на 30% снизил риск смерти. Коэффициент выживаемости на протяжении одного года составил 51,7% против 38,2%.
Сочетанное лечение привело к уменьшению риска ухудшения течения заболевания или смертельного исхода: медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) зафиксировалась на уровне 5,2 месяца против 4,3 месяца (HR 0,77 [95% ДИ: 0,62–0,96]; p=0,017). Частота PFS на протяжении шести месяцев и одного года получилась соответственно равной 30,9% против 22,4% и 12,6% против 5,4%.
А вот частота общего ответа (ORR) и его длительность (DoR) в целом не различались: 60,2% против 64,4% и 4,2 против 3,9 месяца.
Добавление мелкоклеточного рака легкого к спектру назначений атезолизумаба приведет, согласно отраслевым прогнозам, к росту продаж где-то на 1,5 млрд долларов.
«Тецентрик», вышедший на сцену в мае 2016 года и изначально одобренный в качестве терапии второй линии местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы (рак мочевого пузыря), в апреле 2017-го перешел в разряд первоочередного лечения. В октябре 2016 года «Рош» добилась одобрения «Тецентрика» в терапии второй линии метастатического НМРЛ. В декабре 2018 года «Тецентрик» вместе с «Авастином» (Avastin, бевацизумаб) и химиотерапевтическими паклитакселом и карбоплатином обрели первоочередное назначение в случае метастатического неплоскоклеточного НМРЛ без опухолевых мутаций EGFR или ALK. Наконец, в марте 2019 года «Тецентрик» занял место первой иммунотерапии трижды негативного рака молочной железы (неоперабельного, местнораспространенного или метастатического), опухоли которого экспрессируют PD-L1: он назначается с химиотерапевтическим «Абраксаном» (Abraxane, наб-паклитаксел).
Вообще что касается мелкоклеточного рака легкого, новую эру иммуноонкологического лечения здесь открыл «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), PD-1-блокатор авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), который с августа 2018 года можно применять в терапии метастатического МРЛ в случае его прогрессирования после платиносодержащей химиотерапии и по крайней мере одной линии другой терапии.
Между тем ниволумабу не удалось продлить жизнь пациентов с МРЛ, который рецидивировал после химиопрепаратов на основе платины: клинические испытания CheckMate-331 (NCT02481830) фазы III не выявили преимуществ мононазначения «Опдиво» перед стандартным топотеканом или амрубицином. Комбинация ниволумаба с «Ервоеем» (Yervoy, ипилимумаб), блокатором CTLA-4, аналогично не смогла выйти к должной эффективности при таких же показаниях — в сравнении с плацебо в рамках поддерживающей терапии, изученной в клинических исследованиях CheckMate-451 (NCT02538666) фазы III.
Тем временем «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и ее бестселлер «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), прочно обосновавшийся в секторе НМРЛ, дожидаются середины июня, когда FDA примет решение относительно моноприменения пембролизумаба в лечении распространенного МРЛ, прогрессировавшего после двух и более линий терапии. Согласно результатам клинических испытаний KEYNOTE-158 (NCT02628067) фазы II, на назначение блокатора PD-1 ответили 35,7% пациентов, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1). Однако в случае отсутствия таковой показатель ORR оказался незначительным (6%).
«Мерк и Ко» также обкатывает первоочередное назначение пембролизумаба с химиопрепаратами (этопозид плюс цисплатин или карбоплатин) при МРЛ на распространенной стадии — в клинических испытаниях KEYNOTE-604 (NCT03066778) фазы III.
Первоочередным лечением запущенного МРЛ занимается и «АстраЗенека» (AstraZeneca): клинические исследования CASPIAN (NCT03043872) фазы III тестируют добавление к этопозиду и цисплатину (или карбоплатину) блокатора PD-L1 «Имфинзи» (Imfinzi, авелумаб), в том числе в комбинации с экспериментальным блокатором CTLA-4 тремелимумабом (tremelimumab).
