Главное
«Уаймабс терапьютикс» (Y-mAbs Therapeutics) отправила в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) первую порцию регистрационного досье на экспериментальный накситамаб (naxitamab) — потенциально новый препарат для терапии рецидивирующей и/или рефрактерной высокорисковой нейробластомы. Решение регулятора будет вынесено, как ожидается, до конца октября 2020 года.
Нейробластома — злокачественная опухоль из примордиальных (первичных) клеток симпатической нервной системы. Нейробластома является самым распространенным типом внечерепных солидных опухолей у детей. Чаще всего поражаются мозговое вещество надпочечников и околопозвоночная область. Нейробластома, будучи клинически гетерогенным заболеванием, характеризуется весьма вариабельными исходами: от спонтанной опухолевой регрессии до агрессивного устойчивого к терапии течения.
Лечение нейробластомы осуществляется сообразно тому, как заболевание классифицировано по системе стратификации рисков (исходя из комплекса гистологических показателей, степени опухолевой дифференцировки, наличия хромосомных аберраций, генных амплификаций и мутаций, геномных альтераций), прогнозирующей клинические исходы. Так, если речь идет о высокорисковой нейробластоме, то применяют интенсивный мультимодальный подход, включающий три фазы: индукционную (химиотерапия, хирургическая резекция), консолидирующую (миелоаблативная химиотерапия с аутологичным спасением и трансплантацией стволовых клеток, лучевая терапия), поддерживающую (дифференцирующая терапия [изотретиноин], иммунотерапия).
Подробности
Накситамаб (naxitamab, Hu3F8) — гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на опухолеассоциированный антиген человека GD2. Последний, являясь дисиалоганглиозидом, ограничено экспрессирует в нормальных тканях мозжечка и периферических нервах и высоко экспрессирует на опухолях нейроэктодермального происхождения, таких как нейробластома и меланома. Накситамаб стимулирует антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC) против опухолевых клеток, экспрессирующих GD2.
Как утверждается, накситамаб располагает более сильным связыванием GD2, нежели другие анти-GD2-антитела. В отличие от химерного моноклонального антитела «Унитуксин»/«Карзиба» (Unituxin/Qarziba, динутуксимаб) авторства «Юнайтед терапьютикс» (United Therapeutics), в 2015 году одобренного FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для второлинейной терапии высокорисковой нейробластомы у детей, накситамаб характеризуется сниженной иммуногенностью (позволяет без проблем повторять лечение), усиленным ADCC-эффектом, сокращенным временем внутривенных инфузий (30 минут вместо 10–20 часов), ослабленным бременем побочных явлений (таких как серьезная нейропатическая боль, анафилаксия и анафилактоидные реакции, иммунокомплексные заболевания). В итоге накситамаб вполне можно применять амбулаторно — отрицательный профиль безопасности динутуксимаба требует пребывания в стационаре минимум четыре дня каждый цикл лечения.
Продолжающиеся клинические исследования NCT03363373 фазы II (нерандомизированные, открытые, многоцентровые, международные) охватили пациентов в возрасте от 1 года с высокорисковой нейробластомой, которая характеризуется либо первичной рефрактерностью к лечению, либо неполным ответом на резервную терапию: в обоих случаях речь идет о стабилизации заболевания, минимальном ответе или частичном ответе. Испытуемым назначали натаксимаб вкупе с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF). Первичная конечная точка, которая была установлена частотой общего ответа (ORR) по прошествии 101 недели терапии и которая должна быть не ниже 30% (согласно требованиям FDA), вышла к 73% — сообразно данным первых 11 из 24 набранных пациентов (всего должно принять участие 37 человек).
Клинические исследования NCT01757626 фазы I/II (нерандомизированные, открытые) включили пациентов (n=224) в возрасте от 1 года с рецидивирующей и/или рефрактерной высокорисковой нейробластомой. Участникам назначали натаксимаб вкупе с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF).
Среди подходящих для анализа пациентов (n=23) с первично-рефрактерной высокорисковой нейробластомой (рефрактерность к интенсивной индукционной химиотерапии, причем свыше половины таких больных также были рефрактерны к химиотерапии второй линии) частота общего ответа (ORR) составила 78%, что существенно превышает порог в 30%, который должен быть пройден, согласно требованиям FDA. Отмечена выживаемость без прогрессирования (PFS) на уровне медианных 28,4 месяца, притом что вероятность этого показателя на протяжении одного года оказалась равной 63% (95% ДИ: 42–83%), двух лет — 50% (95% ДИ: 27–73%).
Среди подходящих для анализа пациентов (n=30) с вторично-рефрактерной высокорисковой нейробластомой (рецидивирующей и резистентной к терапии спасения) показатель ORR вышел к 37%, хотя треть больных ранее столкнулись с двумя и более рецидивами, а 89% уже получали анти-GD2-терапию. Медиана PFS — 11,1 месяца, частоты PFS в течение одного и двух лет — 50% (95% ДИ: 32–67%) и 39% (95% ДИ: 20–59%).
Комбинация натаксимаба с GM-CSF также была проверена в рамках поддерживающей терапии. Пациенты (n=44) с высокорисковой нейробластомой после второй или последующей полной ремиссии и с отсутствием признаков заболевания (NED) зафиксировали медиану PFS в пределах 31,8 месяца. 12- и 24-месячный показатель PFS остановился на 58% (95% ДИ: 43–73%) и 52% (95% ДИ: 36–67%). В указанной популяции пациентов 88% ранее прошли анти-GD2-терапию, причем 30% получили две и более линии таковой.
Клинические исследования NCT03189706 фазы I (нерандомизированные, открытые), привлекшие пациентов с высокорисковой нейробластомой, резистентной к химиотерапии и рецидивирующей, проверили теорию сочетанного назначения натаксимаба. Да, динутуксимаб эффективно предотвращает рецидивы после ремиссии, однако характеризуется недостаточным ответом, если заболевание всё же рецидивировало и/или стало рефрактерным. Участники получали натаксимаб вместе с иринотеканом, темозоломидом и GM-CSF. После двух циклов терапии зафиксированы следующие ранние исходы: ORR у 39% пациентов (n=18/46), включая полный ответ (CR) у 20% (n=9/46) частичный ответ (PR) у 17% (n=8/46) и смешанный ответ (MR) у 2% (n=1/46).
В руках «Уаймабс» есть экспериментальная бивалентная вакцина для иммунизации пациентов с высокорисковой нейробластомой, ранее лечившихся накситамабом. Вакцина, содержащая антигены GD2L и GD3L, индуцирует выработку организмом антител против GD2 и GD3, что должно предотвращать рецидив заболевания. Вакцина, проходящая клинические испытания NCT00911560 фазы I/II, уже засвидетельствовала должную результативность, показав двухлетние PFS и OS на уровне 51% и 90%.
Кроме того, «Уаймабс» занимается биспецифическим моноклональным антителом против GD2 и CD3, которое перенаправляет цитотоксические T-клетки к GD2-экспрессирующим опухолевым клеткам. Заявлено о 1000-кратно усиленной эффективности в сравнении с накситамабом.
Параллельно накситамаб изучается в клинических испытаниях NCT02502786 фазы II среди пациентов с рецидивирующей остеосаркомой: стоит задача удержать участников в ремиссии и/или предотвратить рецидив.
