«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

«Калквенс»: лечение хронического лимфоцитарного лейкоза

Акалабрутиниб в первоочередной терапии и лечении рецидивировавшего/рефрактерного заболевания.

Изображение: Crystal light/Adobe Stock.

Коротко

  • «АстраЗенека» (AstraZeneca) расширила спектр показаний «Калквенса» (Calquence, акалабрутиниб), подключив взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой — как ранее нелечившихся, так и уже проходивших терапию.
  • Хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) — онкогематологическое злокачественное заболевание, характеризующееся прогрессирующим накоплением фенотипически зрелых моноклональных злокачественных B-лимфоцитов в периферической крови, костном мозге и лимфоузлах. На момент постановки диагноза болезнь в большинстве случае протекает бессимптомно. Причина патологии, которая является самой распространенной формы лейкоза у взрослых, остается неизвестной, хотя у пациентов и находят определенные генетические мутации (в том числе в генах TP53, ATM, MYD88, NOTCH1, SF3B1). Мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (SLL) — такое же онкогематологическое нарушение, но с иными клиническими проявлениями: ненормальные лимфоциты аккумулируются главным образом в лимфоузлах и селезенке, цитопении нет, костный мозг не вовлечен.
  • В январе 2019 года первоочередное лечение CLL/SLL наконец-то избавилось от химиотерапии, сосредоточившись исключительно на таргетном подходе, когда был включен зеленый свет сочетанию «Имбрувики» (Imbruvica, ибрутиниб) с «Газивой» (Gazyva, обинутузумаб). В мае 2019 года перволинейная терапия CLL/SLL без нужды в химиопрепаратах пополнилась комбинацией из «Венклексты»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венетоклакс) и «Газивы».

Подробности

Благосклонный вердикт регулятора отталкивался от промежуточных итогов двух клинических исследований ELEVATE-TN (NCT02475681) и ASCEND (NCT02970318) фазы III (рандомизированных, открытых, с группой активного сравнения, многоцентровых, международных) среди соответственно прежде нелечившихся и уже проходивших терапию хронического лимфоцитарного лейкоза взрослых пациентов (n=535 и n=310).

Участникам ELEVATE-TN назначали: либо акалабрутиниб в сочетании с «Газивой» (Gazyva, обинитузумаб) — моноклональным антителом «Рош» (Roche) против CD20, либо только акалабрутиниб, либо обинитузумаб с химиотерапевтическим хлорамбуцилом.

Группы «Калквенса» вышли к первичной конечной точке, заявленной продлением выживаемости без прогрессирования (PFS): если контрольная терапия вывела этот показатель к медианным 22,6 месяца (95% ДИ: 20–28), то экспериментальное лечение его не зафиксировало. Акалабрутиниб снизил риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 90% (отношение рисков [HR] 0,10 [95% ДИ: 0,06–0,17]; p<0,0001) и 80% (HR 0,20 [95% ДИ: 0,13–0,30]; p<0,0001) — соответственно в комбинации с обинитузумабом или без такового.

Испытуемые ASCEND получали: либо акалабрутиниб, либо сочетание «Ритуксана»/«Мабтеры» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб), моноклонального антитела «Рош» против CD20, с «Зиделигом» (Zydelig, иделалисиб), препаратом «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) против дельта-изоформы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K‐δ).

В контрольной группе медиана PFS обозначилась на уровне 16,5 месяца (95% ДИ: 14,0–17,1), тогда как в группе акалабрутиниб достигнута не была. «Калквенс» обеспечил снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 69% (HR 0,31 [95% ДИ: 0,20–0,49]; p<0,0001).

Пероральный акалабрутиниб (acalabrutinib) представляет собой низкомолекулярный ковалентный ингибитор ферментативной активности тирозинкиназы Брутона (BTK), которая является сигнальной молекулой для антиген-распознающего B-клеточного рецептора (BCR) и сигнальных путей цитокиновых рецепторов. BTK-сигнализация в B-клетках приводит к активации сигнальных путей, необходимых для их пролиферации, миграции, хемотаксиса и адгезии. Акалабрутиниб подавляет BTK-опосредованную активацию нижележащих в сигнальном пути белков CD86 и CD69 и ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных B-клеток, сверхэкспрессирующих BTK.

«АстраЗенека» завладела акалабрутинибом в ходе приобретения в феврале 2016 года 55-процентной доли «Асерта фарма» (Acerta Pharma) за 4 млрд долларов.

«Калквенс» дебютировал в октябре 2017 года для лечения мантийноклеточной лимфомы (MCL) у взрослых пациентов, прошедших минимум одну линию терапии.

«Калквенс» (Calquence, акалабрутиниб).«АстраЗенека» продолжает масштабную клиническую проверку акалабрутиниба, намереваясь добавить такие онкогематологические заболевания, как множественная миелома (MM), макроглобулинемия Вальденстрёма (WM), лимфома маргинальной зоны (MZL), диффузная B-крупноклеточная лимфома (DLBCL), фолликулярная лимфома (FL), MALT-лимфома.

Лидером на рынке BTK-ингибиторов является «Имбрувика» (Imbruvica, ибрутиниб), продвигаемый «ЭббВи» (AbbVie) и «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) и в ноябре 2013 года ставший первым препаратом в этом классе. Ибрутиниб, благодаря своему обширному списку онкогематологических назначений, заработал 6,1 млрд долларов в 2018 году.

Недавно появился «Брукинса» (Brukinsa, занубрутиниб) — BTK-ингибитор авторства китайской «Бейджин» (BeiGene): новинка характеризуется усиленной эффективностью и улучшенной безопасностью в сравнении с ибрутинибом и акалабрутинибом.

Тем временем фармотрасль занимается разработкой нековалентных и обратимых BTK-ингибиторов, призванных обходить резистентность, которая может развиться к «Имбрувике», «Калквенсу», «Брукинсе», к примеру, при BTK-мутации C481S. Впрочем, все подобные эксперименты находятся на ранних стадиях.

«Калквенс»: лечение хронического лимфоцитарного лейкоза
Нековалентные ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Так, ARQ 531, проверяемый «Аркьюл» (ArQule) в клинических испытаниях NCT03162536 фазы I, засвидетельствовал явную результативность лечения B-клеточных онкогематопатологий. К примеру, препарат-кандидат обеспечил частичные ответы (PR) у двух пациентов (CLL и FL), прежде прошедших три линии терапии, и стабилизацию заболевания (SD) у пяти респондентов (4 CLL и 1 FL), размеры опухолей которых уменьшились на 30–49%, хотя они уже получили медианных девять линий терапии.

«Сунисис фармасьютикалс» (Sunesis Pharmaceuticals) тестирует векабрутиниб (vecabrutinib, SNS-062), который в клинических испытаниях NCT03037645 фазы Ib/II подтвердил, что работает, однако открытым остается вопрос с подбором корректной дозы.

«Локсо онколоджи» (Loxo Oncology), в январе 2019 года купленная «Илай Лилли» (Eli Lilly) за 8 млрд долларов, верит в успех LOXO-305, лицензированного у британской «Редэкс фарма» (Redx Pharma). Считается, что этот экспериментальный препарат, проходящий клинические испытания NCT03740529 фазы I/II является самым высокоизбирательным к тирозинкиназе Брутон, и потому его применение не сопровождается какими-либо серьезными побочными эффектами.

«Аптоуз байосайенсиз» (Aptose Biosciences) идет иным путем: ее CG-806, обкатываемый в клинических испытаниях NCT03893682 фазы Ia/b, нацелен против не только BTK, но и FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) с внутренней тандемной дупликацией (ITD), а также иных релевантных онкогенных мишеней, включая AURK, RET, MET, DDR2, SRC.

Подводя итоги, нынешняя терапия B-клеточных онкогематологических заболеваний, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз и мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома, вполне успешно избавилась от привязки к химиопрепаратам. Однако существующие BTK-ингибиторы, во-первых, требуют фактически бесконечного по времени применения, во-вторых, местами весьма токсичны, в-третьих, рано или поздно теряют свою эффективность ввиду развивающихся мутаций. Опять же, некоторые пациенты сталкиваются с трансформацией Рихтера, когда BTK-ингибиторы бессильны. Венетоклакс, избирательный ингибитор антиапоптозного белка BCL-2 (B-клеточная лимфома-2), позволяет добиться нехудшей эффективности, причем уложившись в ограниченные сроки терапии, но и и его назначение может сопровождаться мутационной резистентностью. Так что грядущие нековалентные обратимые BTK-ингибиторы видятся весьма перспективными: не исключено, им удастся занять место в первоочередном лечении.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ