«Калквенс»: лечение хронического лимфоцитарного лейкоза

Главное

«АстраЗенека» (AstraZeneca) расширила спектр показаний «Калквенса» (Calquence, акалабрутиниб), подключив взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой — как ранее нелечившихся, так и уже проходивших терапию.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) — онкогематологическое злокачественное заболевание, характеризующееся прогрессирующим накоплением фенотипически зрелых моноклональных злокачественных B-лимфоцитов в периферической крови, костном мозге и лимфоузлах. На момент постановки диагноза болезнь в большинстве случае протекает бессимптомно. Причина патологии, которая является самой распространенной формы лейкоза у взрослых, остается неизвестной, хотя у пациентов и находят определенные генетические мутации (в том числе в генах TP53, ATM, MYD88, NOTCH1, SF3B1). Мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (SLL) — такое же онкогематологическое нарушение, но с иными клиническими проявлениями: ненормальные лимфоциты аккумулируются главным образом в лимфоузлах и селезенке, цитопении нет, костный мозг не вовлечен.

В январе 2019 года первоочередное лечение CLL/SLL наконец-то избавилось от химиотерапии, сосредоточившись исключительно на таргетном подходе, когда был включен зеленый свет сочетанию «Имбрувики» (Imbruvica, ибрутиниб) с «Газивой» (Gazyva, обинутузумаб). В мае 2019 года перволинейная терапия CLL/SLL без нужды в химиопрепаратах пополнилась комбинацией из «Венклексты»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венетоклакс) и «Газивы».

 

Подробности

Благосклонный вердикт регулятора отталкивался от промежуточных итогов двух клинических исследований ELEVATE-TN (NCT02475681) и ASCEND (NCT02970318) фазы III (рандомизированных, открытых, с группой активного сравнения, многоцентровых, международных) среди соответственно прежде нелечившихся и уже проходивших терапию хронического лимфоцитарного лейкоза взрослых пациентов (n=535 и n=310).

Участникам ELEVATE-TN назначали: либо акалабрутиниб в сочетании с «Газивой» (Gazyva, обинитузумаб) — моноклональным антителом «Рош» (Roche) против CD20, либо только акалабрутиниб, либо обинитузумаб с химиотерапевтическим хлорамбуцилом.

Группы «Калквенса» вышли к первичной конечной точке, заявленной продлением выживаемости без прогрессирования (PFS): если контрольная терапия вывела этот показатель к медианным 22,6 месяца (95% ДИ: 20–28), то экспериментальное лечение его не зафиксировало. Акалабрутиниб снизил риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 90% (отношение рисков [HR] 0,10 [95% ДИ: 0,06–0,17]; p<0,0001) и 80% (HR 0,20 [95% ДИ: 0,13–0,30]; p<0,0001) — соответственно в комбинации с обинитузумабом или без такового.

Испытуемые ASCEND получали: либо акалабрутиниб, либо сочетание «Ритуксана»/«Мабтеры» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб), моноклонального антитела «Рош» против CD20, с «Зиделигом» (Zydelig, иделалисиб), препаратом «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) против дельта-изоформы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K‐δ).

В контрольной группе медиана PFS обозначилась на уровне 16,5 месяца (95% ДИ: 14,0–17,1), тогда как в группе акалабрутиниб достигнута не была. «Калквенс» обеспечил снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 69% (HR 0,31 [95% ДИ: 0,20–0,49]; p<0,0001).

Пероральный акалабрутиниб (acalabrutinib) представляет собой низкомолекулярный ковалентный ингибитор ферментативной активности тирозинкиназы Брутона (BTK), которая является сигнальной молекулой для антиген-распознающего B-клеточного рецептора (BCR) и сигнальных путей цитокиновых рецепторов. BTK-сигнализация в B-клетках приводит к активации сигнальных путей, необходимых для их пролиферации, миграции, хемотаксиса и адгезии. Акалабрутиниб подавляет BTK-опосредованную активацию нижележащих в сигнальном пути белков CD86 и CD69 и ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных B-клеток, сверхэкспрессирующих BTK.

«АстраЗенека» завладела акалабрутинибом в ходе приобретения в феврале 2016 года 55-процентной доли «Асерта фарма» (Acerta Pharma) за 4 млрд долларов.

«Калквенс» дебютировал в октябре 2017 года для лечения мантийноклеточной лимфомы (MCL) у взрослых пациентов, прошедших минимум одну линию терапии.

«АстраЗенека» продолжает масштабную клиническую проверку акалабрутиниба, намереваясь добавить такие онкогематологические заболевания, как множественная миелома (MM), макроглобулинемия Вальденстрёма (WM), лимфома маргинальной зоны (MZL), диффузная B-крупноклеточная лимфома (DLBCL), фолликулярная лимфома (FL), MALT-лимфома.

Лидером на рынке BTK-ингибиторов является «Имбрувика» (Imbruvica, ибрутиниб), продвигаемый «ЭббВи» (AbbVie) и «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) и в ноябре 2013 года ставший первым препаратом в этом классе. Ибрутиниб, благодаря своему обширному списку онкогематологических назначений, заработал 6,1 млрд долларов в 2018 году.

Недавно появился «Брукинса» (Brukinsa, занубрутиниб) — BTK-ингибитор авторства китайской «Бейджин» (BeiGene): новинка характеризуется усиленной эффективностью и улучшенной безопасностью в сравнении с ибрутинибом и акалабрутинибом.

Тем временем фармотрасль занимается разработкой нековалентных и обратимых BTK-ингибиторов, призванных обходить резистентность, которая может развиться к «Имбрувике», «Калквенсу», «Брукинсе», к примеру, при BTK-мутации C481S. Впрочем, все подобные эксперименты находятся на ранних стадиях.

Так, ARQ 531, проверяемый «Аркьюл» (ArQule) в клинических испытаниях NCT03162536 фазы I, засвидетельствовал явную результативность лечения B-клеточных онкогематопатологий. К примеру, препарат-кандидат обеспечил частичные ответы (PR) у двух пациентов (CLL и FL), прежде прошедших три линии терапии, и стабилизацию заболевания (SD) у пяти респондентов (4 CLL и 1 FL), размеры опухолей которых уменьшились на 30–49%, хотя они уже получили медианных девять линий терапии.

 

«Сунисис фармасьютикалс» (Sunesis Pharmaceuticals) тестирует векабрутиниб (vecabrutinib, SNS-062), который в клинических испытаниях NCT03037645 фазы Ib/II подтвердил, что работает, однако открытым остается вопрос с подбором корректной дозы.

«Локсо онколоджи» (Loxo Oncology), в январе 2019 года купленная «Илай Лилли» (Eli Lilly) за 8 млрд долларов, верит в успех LOXO-305, лицензированного у британской «Редэкс фарма» (Redx Pharma). Считается, что этот экспериментальный препарат, проходящий клинические испытания NCT03740529 фазы I/II является самым высокоизбирательным к тирозинкиназе Брутон, и потому его применение не сопровождается какими-либо серьезными побочными эффектами.

«Аптоуз байосайенсиз» (Aptose Biosciences) идет иным путем: ее CG-806, обкатываемый в клинических испытаниях NCT03893682 фазы Ia/b, нацелен против не только BTK, но и FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) с внутренней тандемной дупликацией (ITD), а также иных релевантных онкогенных мишеней, включая AURK, RET, MET, DDR2, SRC.

Подводя итоги, нынешняя терапия B-клеточных онкогематологических заболеваний, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз и мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома, вполне успешно избавилась от привязки к химиопрепаратам. Однако существующие BTK-ингибиторы, во-первых, требуют фактически бесконечного по времени применения, во-вторых, местами весьма токсичны, в-третьих, рано или поздно теряют свою эффективность ввиду развивающихся мутаций. Опять же, некоторые пациенты сталкиваются с трансформацией Рихтера, когда BTK-ингибиторы бессильны. Венетоклакс, избирательный ингибитор антиапоптозного белка BCL-2 (B-клеточная лимфома-2), позволяет добиться нехудшей эффективности, причем уложившись в ограниченные сроки терапии, но и и его назначение может сопровождаться мутационной резистентностью. Так что грядущие нековалентные обратимые BTK-ингибиторы видятся весьма перспективными: не исключено, им удастся занять место в первоочередном лечении.