«Падцев»: мощное таргетное лечение рака мочевого пузыря

В апреле 2019 года «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) выпустила «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб) — первый таргетный препарат для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которая характеризуется чувствительными к лекарственному соединению генетическими альтерациями FGFR3 или FGFR2 и которая прогрессирует во время или после хотя бы одного курса платиносодержащей химиотерапии, в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной.

 

Подробности

Регуляторный вердикт вынесен по результатам первой когорты опорных клинических исследований EV-201 (NCT03219333) фазы II (нерандомизированных, открытых, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов (n=125) с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника или уретры), ранее получавших блокаторы PD-(L)1 и платиносодержащие химиопрепараты.

Исходные характеристики пациентов следующие:

• медиана возраста — 69 лет (40–84), 70% мужчин;
• у 90% обнаружены висцеральные метастазы, включая 40% с печеночным метастазированием;
• у двух третей — переходно-клеточная опухолевая гистология;
• экспрессия нектина-4 выявлена у всех прошедших соответствующее тестированием;
• медианное число предшествовавших курсов системной терапии — 3 (1–6):

• 46% получали ингибитор PD-1, 42% — ингибитор PD-L1, 13% — оба;
• 66% назначали химиотерапию на основе цисплатина, 26% — карбоплатина, 8% — обоих.

В ходе наблюдений в течение медианных 10,2 месяца назначение «Падцева» обеспечило следующие клинические исходы:

• частота общего ответа (ORR) вышла к 44% (n=55/125) [95% ДИ: 35,1–53,2], при этом полный ответ (CR) зафиксирован у 12% пациентов (n=15/125), частичный ответ (PR) — у 32% (n=40/125);
• медиана длительности ответа (DoR) составила 7,6 месяца (95% ДИ: 6,3 — NE);
• ответ на лечение отмечен во всех подгруппах — независимо от числа предшествовавших курсов лечения, реагирования на PD-(L)1-ингибиторы, наличия метастазов в печени, то есть даже среди пациентов с весьма плохим прогнозом:

• три и более линий предшествовавшей терапии: ORR 41% (n=26/63);
• невосприимчивость к блокаторам PD-(L)1: ORR 41% (n=41/100);
• метастазы в печени: ORR 38% (n=19/50).

• медиана общей выживаемости (OS) достигла 11,7 месяца (95% ДИ: 9,1 — NE);
• медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) зафиксировалась на уровне 5,8 месяца (95% ДИ: 4,9–7,5).

Среди наиболее распространенных побочных реакций на применение энфортумаба ведотина: усталость (50% пациентов), алопеция (49%), снижение аппетита (44%), нарушение вкусовых ощущений (40%), периферическая сенсорная нейропатия (40%), тошнота (39%), диарея (32%), макулопапулезная сыпь (22%), снижение веса (22%), сухость кожи (22%).

Для пущего понимания эффективности «Падцева»: в клинических испытаниях KEYNOTE-045 (NCT02256436) и IMvigor211 (NCT02302807) фазы III среди пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, уже прошедших платиносодержащую химиотерапию, применение антимикротубулиновых агентов (паклитаксела, доцетаксела или винфлунина) в контрольных группах вывело ORR к диапазону 11–13%, включая CR 3%. При этом в этих исследованиях участники не получали блокаторы PD-(L)1, то есть больные, которым назначали энфортумаб ведотин, характеризовались куда большей запущенностью заболевания.

В клинических испытаниях RANGE (NCT02426125) фазы III при таком же онкопоказании контрольная группа пациентов, ранее получавших платиносодержащие химиопрепараты и блокаторы PD-(L1), назначение доцетаксела определило ORR на уровне 10,5%.

И хотя несравнительная природа клинических испытаний EV-201 не дает возможностей для прямого сравнения активности энфортумаба ведотина и стандартной антимикротубулиновой химиотерапии, существенные различия по показателя ORR (44%) и CR (12%), позволяет смело полагать, что «Падцев» уверенно обходит существующие схемы лечения. Монотерапия энфортумабом ведотином обеспечила ORR на уровне, схожем с таковым для гемцитабина и карбоплатина при их первоочередном применении, что свидетельствует о необходимости проверки «Падцева» на более ранних этапах терапии уротелиальной карциномы.

Так и порешили: «Астеллас» и «Сиэтл джинетикс» договорились с «Мерк и Ко» (Merck & Co.) о проведении опорных клинических испытаний фазы III, которые проверят комбинацию из энфортумаба ведотина и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1, в задаче первоочередного лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы. Обнадеживающие результаты уже получены: в клинических исследованиях EV-103 (NCT03288545) фазы I указанное сочетание отметилось показателем ORR на весьма высоком уровне — 71%, причем без привязки к статусу опухолевой экспрессии PD-L1.

Энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin, ASG-22ME) — конъюгат человеческого моноклонального антитела AGS-22 против нектина-4 (nectin-4), несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Лекарственное соединение избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует на поверхности злокачественных клеток при различных солидных опухолях, включая рак мочевого пузыря (в 97% случаев), молочной железы, легких, поджелудочной железы. После интернализации энфортумаба ведотина и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4.

С учетом того, что клиническая значимость нектина-4 была установлена не далее как пять лет назад, усилия «Сиэтл джинетикс» достойны восхищения.

Появление «Падцева» наконец-то избавило «Сиэтл джинетикс» от статуса фармкомпании одного препарата: она продвигала единственный коммерциализированный актив в лице «Адцетриса» (Adcetris, брентуксимаб ведотин) — конъюгата моноклонального антитела против CD30 для терапии классической лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом.