«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

Эламипретид и митохондриальные заболевания: пока тягостно

Первичная митохондриальная миопатия не поддалась экспериментальному стабилизатору кардиолипина.

Изображение: Wire_man/Adobe Stock.

Коротко

  • Биржевые котировки «Стелс байотерапьютикс» (Stealth BioTherapeutics) потеряли две трети после объявления, что препарат-кандидат эламипретид (elamipretide) не прошел итоговую клиническую проверку в терапии первичной митохондриальной миопатии.
  • «Стелс», в феврале 2019 года осуществившая первичное размещение акций (IPO) на бирже NASDAQ, сосредоточена на разработке лекарственных соединений для терапии митохондриальных заболеваний — группы наследственных патологий, связанных с дефектами в работе митохондрий, когда последние не только производят меньше энергии в виде АТФ, но и способствуют росту концентрации реактивных форм кислорода (ROS), что приводит к воспалению, фиброзу, клеточной смерти.
  • Митохондриальные дисфункции отмечаются при множестве наследственных редких болезней, коллективно называемых первичными митохондриальными заболеваниями —они возникают по причине более чем 250 различных генетических мутаций, затрагивающих митохондриальную ДНК (мтДНК) и/или ядерные гены, кодирующие компоненты митохондрий. Среди таких патологий: первичная митохондриальная миопатия, синдром Барта, наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON). Митохондриальные дисфункции также имеют место быть при болезнях, связанных со старением, в том числе сухой возрастной макулодистрофии и эндотелиальной дистрофии роговицы (дистрофия Фукса).
  • Первичная митохондриальная миопатия — группа гетерогенных генетических заболеваний, вызывающих нарушение митохондриального дыхания и считающихся одними из самыми распространенных наследственных метаболических расстройств (приблизительно 1 случай на 4,3 тыс.). Патология может затрагивать почти любой орган, но в основном поражает таковые с высокой потребностью в энергии: нервную систему, скелетные мышцы, сердце, почки и сетчатку. Среди наиболее частых симптомов: мышечная слабость, хроническая усталость, непереносимость физической нагрузки, желудочно-кишечные проблемы, проблемы с удержанием равновесия. Одобренной терапии, кроме паллиативной, пока не предложено.

Подробности

Эламипретид (elamipretide, bendavia, SS-31, MTP-131, ELAM) — ароматический катионный тетрапептид, который легко проникает через клеточные мембраны и временно локализуется во внутренней митохондриальной мембране, где обратимо связывает кардиолипин, стабилизируя его в условиях окислительного стресса. Фосфолипид кардиолипин, играющий важную архитектурную роль в структуре крист и цепи транспорта электронов (ETC), организует дыхательные комплексы в суперкомплексы для оптимального окислительного фосфорилирования. Эламипретид восстанавливает биоэнергетические функции митохондрий, сдерживает появление реактивных форм кислорода, усиливает процесс целевой доставки АТФ. Эламипретид не оказывает эффекта на нормально функционирующие митохондрии.

Опорные клинические испытания MMPOWER-3 (NCT03323749) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) привлекли пациентов (n=218) в возрасте 16 лет и старше, страдающих первичной митохондриальной миопатией. На протяжении 24 недель участникам ежедневно назначали подкожную инъекцию эламипретида или плацебо. Первичные конечные точки были установлены изменением дистанции, пройденной в 6-минутном тесте (6MWT), и общего балла усталости, согласно оценке симптомов первичной митохондриальной миопатии (PMMSA).

Эламипретиду не удалось обеспечить статистически значимое расхождение в сравнении с контрольной группой. «Стелс» заявила, что эламипретид продемонстрировал ожидаемые результаты, однако отсутствие несубъективных конечных точек и повышенный ответ в группе плацебо привели к клинической неудаче.

В предшествовавших клинических испытаниях MMPOWER (NCT02367014) фазы I/II применение эламипретида отметилось дозозависимым увеличением пройденной в тесте 6MWT дистанции (p=0,014). Так, в группе наивысшей дозы экспериментальной терапии продемонстрирована прибавка на 64,5 м против прироста на 20,4 м в группе плацебо (p=0,053). В модели с поправкой на дополнительные ковариаты, влияющие, возможно, на ответ, указанное увеличение составило 51,2 м против 3,0 м (p=0,0297).

В клинических испытаниях MMPOWER-2 (NCT02805790) фазы II эламипретид засвидетельствовал прибавку на дополнительных 20 м в сравнении с плацебо (p=0,08) и статистически значимое различие по общему баллу усталости PMMSA [p=0,0006].

Неудача с первичной митохондриальной миопатией никак не повлияет на продолжающиеся клинические исследования эламипретида в терапии синдрома Барта, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON) и сухой возрастной макулодистрофии с нецентральной географической атрофией.

В октябре 2019 года «Стелс» уведомила, что в клинических испытаниях TAZPOWER (NCT03098797) фазы II/III среди пациентов с синдромом Барта эламипретид на усредненных 27% увеличил ударный объем сердца (с исходных 40,8 мл до 51,8 мл) за 36 недель терапии, что отражает, не исключено, благовотворные процессы ремоделирования сердца.

Тогда же интерес к эламипретиду проявила «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), договорившаяся со «Стелс» о его совместной разработке и коммерциализации.

На экспериментальном конвейере «Стелс» есть и другие стабилизаторы кардиолипина, в том числе в пероральной рецептуре. Они ориентируются на терапию бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, множественной системной атрофии, атаксии Фридрейха и ряда редких периферических нейропатий.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ