Главное
«Аллерган» (Allergan) предложила «Юбрелви» (Ubrelvy, уброгепант) — новый лекарственный препарат, предназначенный для неотложного купирования острых приступов мигрени, с аурой или без нее, у взрослых. Регуляторное разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Мигрень — самое, пожалуй, распространенное неврологическое заболевание и шестое в рейтинге наиболее инвалидизирующих состояний (с точки зрения потерянного времени из-за нетрудоспособности): ею страдают приблизительно 1 млрд человек на планете. Нынешний фармакологический арсенал терапии острой мигрени, представленный анальгетиками, нестероидными противовоспалительными, эрготаминами и триптанами, оставляет желать лучшего: предлагаемые препараты неспецифичны, плохо переносятся, недостаточно эффективны или характеризуются сердечно-сосудистыми противопоказаниями. Приблизительно половина пациентов разочарованы противомигренозной фармакотерапией ввиду рецидивов головной боли и почти столько же выказывают недовольство необходимостью повторного приема препаратов. Чрезмерное применение лекарственных средств может способствовать превращению мигрени из острой в хроническую (трансформированную), а также провоцировать абузусную головную боль.
«Юбрелви» — первый представитель пероральных антагонистов пептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP). Да, на рынке уже есть три блокатора CGRP или его рецептора — «Аймовиг» (Aimovig, эренумаб), «Аджови» (Ajovy, фреманезумаб) и «Эмгалити» (Emgality, галканезумаб), но они, будучи реализованными в форме инъекционных моноклональных антител, разрешены для профилактической терапии острой и хронической мигрени, а не лечения ее острых приступов. Тем не менее они уверенно доказали, что выбор CGRP в качестве противомигренозной мишени себя оправдывает с лихвой.
К слову, явный прорыв в купировании острых приступов мигрени случился в октябре 2019 года, когда появился «Рейвау» (Reyvow, ласмидитан) авторства «Илай Лилли» (Eli Lilly) — новаторское лекарственное средство, открывшее новый класс противомигренозных препаратов — дитанов. «Рейвау» оказался настолько же эффективным, как триптаны, но с существенно более благоприятным профилем безопасности, не вычеркивающим пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Подробности
Продолжающееся глубокое изучение патофизиологии мигрени привело к пониманию, что активация и сенсибилизация тригеминоваскулярной системы оказывается болезненным процессом, приводящим к росту уровней пептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP), гипофизарного активирующего аденилатциклазу полипептида (PACAP) и вещества P. Если говорить о CGRP, то этот пептидный нейротрансмиттер продуцируется периферическими сенсорными нейронами и в различными местах центральной нервной системы. Многочисленные исследования подтвердили, что высвобождение CGRP растет во время приступов острой мигрени. В тройничном ганглии CGRP экспрессирует в C-волокнах, а его рецептор — в Aδ-волокнах; эти типы волокон вовлечены в соответственно медленное и быстрое проведение боли. Тройничный ганглий является центральным для тригеминоваскулярного рефлекса, который запускается для защиты против вазоконстрикции; провоцирование этой системы у пациентов с мигренью приводит к болевым ощущениям. Поскольку тройничный ганглий и твердая мозговая оболочка не находятся за гематоэнцефалическим барьером, они вполне могут выступать мишенями в задачах блокирования CGRP.
Пресинаптические серотониновые рецепторы 5-HT1B и 5-HT1D, локализованные на тройничный нейронах, ингибируют высвобождение CGRP. Они и стали мишенями для триптанов — частичных агонистов 5-HT1B и 5-HT1D, таких как суматриптан (sumatriptan), золмитриптан (zolmitriptan), наратриптан (naratriptan), ризатриптан (rizatriptan), алмотриптан (almotriptan), элетриптан (eletriptan), фроватриптан (frovatriptan). Однако поскольку триптаны активируют 5-HT1B, тем самым вызывая вазоконстрикцию, существует небольшой риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, и потому они противопоказаны пациентам с кардиоваскулярным заболеванием в анамнезе.
Когда стало понятно, что активация еще одного пресинаптического серотонинового рецептора, 5-HT1F, также подавляет тройничное высвобождение CGRP, это привело к появлению вышеупомянутого ласмидитана (lasmiditan) с эффективностью, не уступающей триптанам, но без побочных сердечно-сосудистых и гемодинамических реакций.
Непосредственное блокирование CGRP или его рецептора положило коммерческое начало трем моноклональным антителам — эренумабу (erenumab), фреманезумабу (fremanezumab) и галканезумабу (galcanezumab). Они применяются для профилактической терапии, эффективно предупреждая как острую, так и хроническую мигрень после однократной подкожной инъекции раз в месяц или квартал. Между тем пока неясны риски, которые несет долгосрочная постоянная блокада CGRP-сигнализации, ведь этот пептид оказывает эффект на весь организм. Поскольку CGRP играет роль сильного вазодилататора, хроническое снижение его концентрации может, не исключено, вызвать гипертонию, дисфункцию сердца, эпизоды коронарной или церебральной ишемии. Впрочем, на сегодня случаев таковых не зафиксировано.
Разработка пероральных антагонистов CGRP — гепантов, коим является уброгепант (ubrogepant), отняла весьма длительное время. Они бы появились давно — лет десять назад, но фармотрасль стагнировала по причине ряда трудностей. Так, «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim), придумавшая олцегепант (olcegepant), первый представитель соединений этого класса, не смогла вывести его пероральную биодоступность к приемлемому уровню. Неожиданную подножку «Мерк и Ко» (Merck & Co.) подставил телкагепант (telcagepant), который, будучи на завершающих этапах клинической проверки, столкнулся со случаями гепатотоксичности, проявившейся подъемом печеночных ферментов у некоторых пациентов, длительно получавших этот препарат-кандидат. Схожая участь бессимптомной печеночной токсичности постигла MK-3207. И только третья попытка «Мерк и Ко» в лице MK-1602 оказалась успешной: в 2015 году экспериментальную молекулу лицензировала «Аллерган» — так появился «Юбрелви».
Безопасность и эффективность уброгепанта в лечении приступов острой мигрени были изучены в клинических исследованиях ACHIEVE I (NCT02828020) и ACHIEVE II (NCT02867709) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), включивших взрослых пациентов (n=1672 и n=1125), страдающих мигренью минимум один год.
Среди критериев участия: мигрень манифестировала до 50-летнего возраста; приступы мигрени обычно продолжаются от 4 до 72 часов, если их не купировать или делать это, но безуспешно; эпизоды мигрени разделены минимум 48-часовыми периодами без головной боли; на протяжении предшествовавших трех месяцев отмечено ежемесячно от 2 до 8 приступов мигрени, характеризующейся умеренно-тяжелой головной болью.
Испытуемым назначали уброгепант (50 мг; в первом исследовании также проверялась доза в 100 мг) или плацебо. Если в период 2–48 часов после применения экспериментальной терапии облегчения не наступало (пациент не отвечал или мигрень возвращалась), было дозволено применять вторую дозу уброгепанта или плацебо либо привычный для пациента противомигренозный препарат.
Первичные конечные точки были установлены пропорцией участников, засвидетельствовавших избавление от головной боли (полное исчезновение умеренно-тяжелой головной боли) и избавление от наиболее беспокоящих симптомов (MBS), таких как фотофобия, фонофобия и тошнота, — по прошествии 2 часов после терапии. Среди вторичных конечных точек: пропорция пациентов, показавших облегчение головной боли (уменьшение степени ее выраженности с умеренно-тяжелой до легкой или полностью отсутствующей) по прошествии 2 часов после терапии и устойчивое избавление от головной боли в период от 2 до 24 часов после терапии.
Назначение уброгепанта обеспечило статистически значимый выход ко всем заявленным показателям эффективности. Хотя в первом испытании группа 50-мг дозы уброгепанта не смогла добраться до второй вторичной конечной точки.
Среди самых распространенных побочных реакций на терапию при помощи «Юбрелви»: тошнота (2% и 4% пациентов в первом и втором клиническом испытании), сонливость (2% и 3%), сухость во рту (<1% и 2%).
Да, уброгепант первым застолбил рынок терапии острой мигрени при помощи пероральных CGRP-антагонистов, но совсем скоро, в течение первого квартала 2020 года, регуляторное одобрение должен получить римегепант (rimegepant), за которым стоит «Байохейвн фармасьютикалс» (Biohaven Pharmaceuticals), лицензировавшая эту пероральную молекулу у «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb). Римегепант, реализованный в рецептуре таблетки, растворяющейся во рту (ODT), по технологии Zydis, продвигаемой «Каталент» (Catalent), характеризуется ускоренным действием и несколько большей эффективностью. Несмотря на то что оба гепанта всё же уступают ласмидитану, они куда как безопаснее и без проблем дозволяют повторять прием еще одной дозы, если первая не сработала.
Есть мнение, что именно гепанты станут препаратами выбора для тех, кому противопоказаны триптаны или они перестали работать, тогда как дитаны будут применяться либо в случае провала гепантов, либо на ночь перед сном, когда нет необходимости во взаимодействии со сложным техническим оборудованием. Опять же, у гепантов отмечен кумулятивный эффект: длительный прием снижает частоту последующих мигренозных приступов. Кроме того, предварительные данные свидетельствуют о разумности совместного назначения пероральных и инъекционных CGRP-блокаторов.
Тем временем «Аллерган» продолжает доводить до ума атогепант (atogepant) — пероральный CGRP-антагонист, лицензированный всё у той же «Мерк и Ко» и ориентирующийся на профилактику приступов мигрени: молекула характеризуется продленным временем полувыведения. Не отстает и «Байохейвн», тестирующая римегепант в аналогичной задаче, а также пробующая силы в разработке вазегепанта (vazegepant) — CGRP-антагониста в интраназальной рецептуре.