«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.®

Мелкоклеточный рак легких: да поможет иммуноонкология

«Китруда» пока проигрывает «Тецентрику» и «Имфинзи».

Коротко

  • «Мерк и Ко» (Merck & Co.) уведомила о безуспешности проверки «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) в первоочередном лечении мелкоклеточного рака легких (МРЛ) на распространенной стадии. Да, в группе этого блокатора PD-1, назначаемого поверх химиопрепаратов, показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS) по отношению к применению только химиотерапии: отношение рисков (HR) 0,75 (95% ДИ: 0,61–0,91). Однако «Китруде» не удалось статистически значимым образом продлить общую выживаемость (OS): HR 0,80 (95% ДИ: 0,64–0,98).
  • Клинические испытания KEYNOTE-604 (NCT03066778) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=453) с запущенным мелкоклеточным раком легких (стадия IV, любые T и N, M1a/b), которые прежде не проходили терапию. Участникам назначали этопозид с платиносодержащим химиопрепаратом (карбоплатин или цисплатин) плюс пембролизумаб или плацебо.
  • В июне 2019 года «Китруда» получил условное разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на моноприменение в лечении метастатического мелкоклеточного рака легких, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии и минимум одной предшествовавшей линии терапии. До этого, в августе 2018 года, по такому же третьелинейному показанию был утвержден «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатор PD-1 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
  • «Китруде», однако, жаловаться грех: препарат прочно обосновался в первоочередном лечении немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), демонстрируя собственную пригодность для широкой популяции пациентов. И благодаря тому, что НМРЛ встречается в три четверти случаев всех диагнозов онкопатологии этого органа, пембролизумаб ежегодно собирает для «Мерк и Ко» миллиарды долларов дохода.

Подробности

Прямые соперники пембролизумаба уже пробились в первоочередном лечении МРЛ. Так, в марте 2019 года «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатор PD-L1 разработки «Рош» (Roche), заручился одобрением FDA на сочетанное с этопозидом и карбоплатином использование в первоочередном лечении МРЛ на на распространенной стадии. Атезолизумаб стал равно как первым иммуноонкологическим препаратом, так и первым лекарственным средством первой линии терапии, одобренным для борьбы с мелкоклеточным раком легких за прошедших два десятка лет.

«АстраЗенека» (AstraZeneca) успешно провела «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) в сочетании с химиопрепаратами через клинические испытания CASPIAN (NCT03043872) фазы III первоочередного лечения запущенного МРЛ. Однако этому блокатору PD-L1 вряд ли суждено составить сильную конкуренцию «Тецентрику», поскольку собранные данные терапевтической эффективности не расходятся с таковыми для последнего. К примеру, медиана OS вышла к 13,0 месяца (HR 0,73; p=0,005) против 12,3 месяца (HR 0,70; p=0,007) в случае атезолизумаба, а медиана PFS зафиксировалась на 5,1 месяца против 5,2 месяца.

«Имфинзи» опережает «Тецентрик» разве что по совокупности относительно некритических критериев. Во-первых, дурвалумаб можно использовать совместно с карбоплатином либо цисплатином (особой разницы между ними не выявлено): первый является стандартным платиносодержащим химиопрепаратом в США, второй — в Европе. Во-вторых, «Имфинзи» эффективнее, чем «Тецентрик», справился с метастазированием в головной мозг. В-третьих, у дурвалумаба чуть более более приемлемый профиль безопасности.

selected first line sclc trials - Мелкоклеточный рак легких: да поможет иммуноонкология
Результаты некоторые клинических испытаний первоочередного лечения мелкоклеточного рака легких. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

А вот у «Опдиво» не срослось с решением интересной задачи поддерживающей терапии МРЛ на распространенной стадии, который стабилизирован (не прогрессирует) после первоочередной химиотерапии. Клинические исследования CheckMate-451 (NCT02538666) фазы III изучили консолидирующее моноприменением ниволумаба или его комбинации с «Ервоеем» (Yervoy, ипилимумаб), блокатором CTLA-4, сравнив их с плацебо. Как выяснилось, ни «Опдиво», ни иммуноонкологический коктейль существенно не продлевают OS: медиана общей выживаемости зафиксировалась на 10,4 месяца (HR 0,84) и 9,2 месяца (HR 0,92) соответственно — против 9,6 месяца в контрольной группе.

Впрочем, среди тех пациентов, которые приступили к поддерживающему курсу буквально сразу вслед за завершением химиотерапии (в срок пяти недель), отмечены определенные улучшения: медиана OS составила 12,1 месяца (HR 0,66 [95% ДИ: 0,49–0,91]) и 9,1 месяца (HR 0,88 [95% ДИ: 0,65–1,18]) соответственно — против 8,9 месяца в контрольной группе. Засвидетельствованы также улучшения показателей PFS, клинического ответа и его длительности.

nct02538666 results - Мелкоклеточный рак легких: да поможет иммуноонкология«Опдиво» не смог застолбить позиции в терапии второй линии МРЛ, который рецидивировал после платиносодержащих химиопрепаратов: клинические испытания CheckMate-331 (NCT02481830) фазы III не выявили преимуществ мононазначения ниволумаба перед стандартными топотеканом или амрубицином. Однако некоторые подвижки наблюдались у платинорезистентных пациентов.

Регуляторное одобрение готовится получить «Зепсир» (Zepsyre, лурбинектедин) — новый химиопрепарат испанской «ФармаМар» (PharmaMar). Он станет альтернативной терапией второй линии мелкоклеточного рака легких. В настоящее время второлинейное ведение МРЛ, чувствительного к химиотерапии, осуществляется топотеканом. Для резистентного к химиотерапии заболевания вариантов не существует. Лурбинектедин (lurbinectedin, PM1183) представляет собой избирательный ингибитор онкогенных транскрипционных программ, от работы которых зависит выживаемость многих солидных опухолей.

sclc signalling pathways - Мелкоклеточный рак легких: да поможет иммуноонкология
Сигнальные пути, вовлеченные в онкогенез мелкоклеточного рака легких. Изображение: Drugs. 2020 Jan 8.

На данном этапе вырисовывается следующая картина. Первоочередное лечение мелкоклеточного рака легких на распространенной стадии разумно организовывать путем добавления ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) к стандартной химиотерапии — а не после ее прохождения. Кроме того, доказана эффективность блокаторов именно PD-L1, а не PD-1. Последний факт, связан, скорее всего, с тем, что опухоли, характеризующиеся недостаточной экспрессией PD-L1, отвечают лучше на блокаторы PD-L1. Для справки: опухолевая экспрессия PD-L1 хотя бы на минимальном уровне в 1% отмечается у приблизительно двух третей пациентов с НМРЛ, тогда как при МРЛ — не более чем в 20% случаев. Терапия второй линии по-прежнему остается во власти химиопрепаратов, хотя существуют предпосылки, что пользу от блокаторов PD-1 здесь извлекут платинорезистентные пациенты, не получавшие их в ходе первоочередного лечения. Третьелинейное лечение отвечает на блокаторы PD-1.

 

sclc immunotherapies moa - Мелкоклеточный рак легких: да поможет иммуноонкология
Механизм действия иммунотерапевтических и других лекарственных средств, разрабатываемых в лечении мелкоклеточного рака легких. Изображение: Nat Rev Clin Oncol. 2020 Feb 13.

Фармотрасль продолжает разработку новых способов лечения мелкоклеточного рака легких, занимаясь таргетированием на иные иммунные контрольные точки (ИКТ), выбором альтернативных мишеней, а также тестированием комбинированных подходов:

  • JAVELIN Medley (NCT02554812) [фаза II]. МРЛ, прогрессирующий после хотя бы одной платиносодержащей терапии. «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), блокатор PD-L1, в сочетании с PF-05082566 или PF-04518600. Утомилумаб (utomilumab, PF-05082566) — агонист костимулирующей ИКТ 4-1BB (CD137, TNFRSF9), PF-04518600 — агонист костимулирующей ИКТ OX40 (CD134).
  • NCT03241173 (фаза I/II). Распространенный МРЛ. INCAGN01949, агонист OX40, вкупе с «Опдиво» или «Ервоем» либо их сочетанием.
  • NCT03126110 (фаза I/II). Распространенный МРЛ. INCAGN01876, агонист костимулирующей ИКТ GITR (CD357, TNFRSF18), вкупе с «Опдиво» или «Ервоем» либо их сочетанием.
  • REPLATINUM (NCT03699956) [фаза III]. МРЛ, прошедший не менее двух линий терапии, в том числе препаратами платины и блокатором PD-(L)1. RRx-001 совместно с платиносодержащей химиотерапией (цисплатин или карбоплатин) и этопозидом. RRx-001 — низкомолекулярный плейотропный иммунотерапевтический агент, который за счет подавления сигнального пути CD47/SIRPα, реполяризует опухолеассоциированные макрофаги (TAM) и другие иммуносупрессивные клетки в иммуностимулирующий фенотип. Другими словами, осуществляется сенсибилизациях опухолевых клеток, делающая их более чувствительной к химиопрепаратам. Молекула клеточной поверхности CD47, которая отвечает за сигнализацию «не ешь меня», связывается с SIRPα-рецептором на фагоцитарных клетках, тем самым ингибируя фагоцитарную функцию. Выбор CD47/SIRPα в качестве иммунотерапевтической мишени является весьма перспективным для многих онкозаболеваний.
  • NCT03365791 (фаза II). Распространенный МРЛ. Комбинация из спартализумаба (spartalizumab, PDR001), блокатора PD-1, и лерамилимаба (Ieramilimab, LAG525), активатора ингибирующей ИКТ LAG-3 (CD223).
  • NCT03708328 (фаза I). МРЛ, не ответивший, прогрессирующий или с непереносимостью стандартной терапии. RO7121661 (RG7769) — биспецифическое моноклональное антитело против PD-1 и ингибирующей ИКТ TIM-3 (CD366).
  • NCT03554473 (фаза I/II). Рецидивирующий МРЛ. Монотерапия M7824 либо его сочетание с топотеканом или темозоломидом. Бинтрафусп альфа (bintrafusp alfa, M7824) — бифункциональный гибридный белок, который, будучи двойным ИИКТ, составлен из двух внеклеточных доменов рецептора II трансформирующего фактора бета (TGFβRII, или TGFβ-ловушка) и тяжелой цепи полностью человеческого моноклонального антитела против PD-L1.
  • NCT03406715 (фаза II). Рецидивирующий МРЛ. Коктейль из «Опдиво», «Ервоя» и INGN-225 — дендритоклеточной вакцины против онкосупрессора p53 (Ad.p53-DC). Нереплицирующиеся аденовирусные частицы с p53-геном дикого типа трансфектируют ex vivo аутологичные дендритные клетки пациента. Последние (после введения в организм) синтезируют и процессируют p53-пептиды (эпитопы), которые, буду распознанными наивными T-клетками, инициируют их пролиферацию и дифференцировку в эффекторные T-клетки, способные идентифицировать и уничтожать p53-сверхэкспрессирующие злокачественные клетки.
  • KEYNOTE-603 (NCT03313778) [фаза I]. Неоперабельный (местнораспространенный или метастатический) МРЛ. «Китруда» вместе с mRNA-4157 — персонализированной противораковой мРНК-вакциной, кодирующей до двух десятков опухолевых неоантигенов, равно как обнаруженных в ходе ex vivo экспериментов над иммунными клетками пациента, так и, согласно биоинформационным алгоритмам, прогнозируемо иммуногенных. Доставка в организм сразу целого множества неоантигенов резко усиливает вероятность успешных клинических исходов, поскольку иммунная система начинает генерировать многовекторный T-клеточный ответ на презентацию неоантигенных пептидов.

 

  • MENDIOLA (NCT02734004) [фаза I/II]. Платиночувствительный рецидивирующий МРЛ. «Имфинзи» плюс «Линпарза» (Lynparza, олапариб), ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP).
  • NCT03672773 (фаза II). Распространенный МРЛ, рецидивирующий после и/или рефрактерный к первоочередной платиносодержащей терапии. PARP-ингибитор «Талзена» (Talzenna, талазопариб) вкупе с темозоломидом.
  • NCT03516084 (фаза III). Поддерживающая терапия распространенного МРЛ после первоочередной платиносодержащей химиотерапии. PARP-ингибитор «Заджула» (Zejula, нирапариб).

 

  • NCT04234607 (фаза III). Прежде нелеченный распространенный МРЛ. Комбинация из TQ-B2450 (CBT-502, APL-502) — блокатора PD-L1, анлотиниба (аnlotinib) — мультитирозинкиназного ингибитора, и химиотерапевтических этопозида и карбоплатина.
  • NCT02922764 (фаза I). МРЛ, прогрессирующий после первоочередной платиносодержащей химиотерапии с или без блокатора PD-(L)1. RGX-104, агонист ядерного печеночного X-рецептора бета (LXR-β), и доцетаксел.
  • NCT02937818 (фаза II). Распространенный МРЛ, рецидивирующий после и/или рефрактерный к первоочередной платиносодержащей терапии. Проверку проходят три различных комплекса: «Имфинзи» и тремелимумаб (tremelimumab) — блокатор CTLA-4; карбоплатин и адавосертиб (adavosertib, AZD1775) — ингибитор Wee1-подобной протеинкиназы; «Линпарза» и цераласертиб (ceralasertib, AZD6738) — ингибитор серинтреониновой протеинкиназы ATR.
  • NCT02498613 (фаза II). Метастатический или неоперабельный МРЛ (стадия III или IV), прошедший платиносодержащую химиотерапию. Сочетание из цедираниба (cediranib), тирозинкиназного ингибитора рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), и «Линпарзы».
  • NCT03041311 (фаза II). Первоочередное лечение распространенного МРЛ. «Тецентрик» на фоне химиотерапии и трилациклиба (trilaciclib) — ингибитора циклинзависимой киназы 4 и 6 (CDK 4/6).
  • NCT02646748 (фаза I). Распространенный или метастатический МРЛ, рецидивирующий после и/или рефрактерный к первоочередной платиносодержащей терапии либо с непереносимостью стандартной терапии. «Китруда» с парсаклисибом (parsaclisib, INCB050465) — высокоселективным ингибитором дельта-изоформы фосфоинозитид-3-киназы (PI3Kδ).
  • NCT03085849 (фаза I). Распространенный МРЛ, прогрессирующий или рецидивирующий после перволинейной платиносодержащей химиотерапии. «Имфинзи» и тремелимумаб плюс гуадецитабин (guadecitabine, SGI-110) — гипометилирующий химиопрепарат следующего поколения.

 

  • NCT02247349 (фаза I/II). МРЛ, рецидивирующий и/или рефрактерный к перволинейной терапии платиносодержащими химиопрепаратами. Моноприменение BMS-986012 или его сочетание с «Опдиво». BMS-986012 — моноклональное антитело против фукозила GM1 (FucGM1), сфинголипидного моносиалоганглиозида и опухолеассоциированного антигена, сверхэкспрессирующего на опухолевых клетках, в том числе МРЛ.
  • DISTINCT (NCT03098030) [фаза II/III]. МРЛ, рецидивирующий или прогрессирующий во время или после первоочередной платиносодержащей химиотерапии. «Юнитуксин» (Unituxin, динутуксимаб) с иринотеканом сравниваются с мононазначением иринотекана или топотекана. Динутуксимаб (dinutuximab) — моноклональное антитело против дисиалоганглиозида-2 (GD2), онкоспецифического антигена, сверхэкспрессирующего на клетках различных опухолей нейроэктодермального происхождения, включая МРЛ. В начале февраля 2020 года «Юнайтид терапьютикс» (United Therapeutics) сообщила о безуспешности клинической проверки экспериментальной терапии: не получилось продлить OS по отношению к иринотекану.
  • NCT03392064 (фаза I). Распространенный МРЛ, рецидивирующий после и/или рефрактерный к первоочередной платиносодержащей терапии. Адоптивная CAR-T-терапия AMG 119, таргетированная на дельта-подобный канонический Notch-лиганд 3 (DLL3), ассоциированный со стволовыми раковыми клетками и экспрессирующий на клеточной поверхности более чем 80% опухолей при МРЛ. К слову, масштабные усилия «ЭббВи» (AbbVie) по клинической проверке ровалпитузумаба тесирина (rovalpituzumab tesirine, Rova-T) — конъюгата моноклонального антитела, несущего цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD) и нацеленного против DLL3 — сокрушительно провалились.
  • NCT03319940 (фаза I). Распространенный МРЛ, рецидивирующий после и/или рефрактерный к первоочередной платиносодержащей терапии, либо поддерживающая терапия после ответа на последнюю. AMG 757, биспецифическое моноклональное BiTE-антитело, таргетированное на DLL3 и CD3, — мононазначение или в сочетании с «Китрудой».

НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR