«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.®

Merck & Co. вновь взялась за нейродегенеративные расстройства

Заболевания, поражающие нервную систему, отчаянно нуждаются в новых мишенях.

«Мерк и Ко» (Merck & Co.) приобрела у биотехнологического стартапа «Юманити терапьютикс» (Yumanity Therapeutics) исключительные права на две экспериментальные программы, нацеленные против бокового амиотрофического склероза и лобно-височной лобарной дегенерации. Если партнерам удастся довести будущие нейродегенеративные лекарственные средства до клинических испытаний, у «Мерк и Ко» есть возможность самостоятельно продолжить их разработку и коммерциализацию. Сделка включает нераскрываемый авансовый платеж, потенциальные 500 млн долларов последующих выплат, роялти от реализации и участие лицензиата в третьем раунде финансирования лицензиара.

Оптимизм «Юманити» основывается на уверенности, что патофизиология большинства нейродегенеративных заболеваний связана с ненормальным накоплением неправильно свернутого белка. Под укладкой, или фолдингом, белка понимают физический процесс, в ходе которого белковая цепь приобретает свою нативную трехмерную структуру — биологически функциональную конформацию. Если этот процесс нарушен, неправильно свернутые белки начинают связываться сами с собой, аккумулируясь и формируя нерастворимые и устойчивые к протеолизу агрегаты, олигомеры, фибриллы и бляшки. Подобные образования являются токсичными.

Считается, что развитие болезни Альцгеймера связано с накоплением бета-амилоида и тау-белка, болезни Паркинсона — альфа-синуклеина, лобно-височной лобарной дегенерации — TDP-43. Вклад в манифестацию бокового амиотрофического склероза вносит, есть мнение, комплексный процесс мисфолдинга множества белков, таких как супероксиддисмутаза, TDP-43, FUS, C9ORF72, убиквилин-2.

Научная экспертиза «Юманити» полагается на дрожжи в качестве экспериментальной модели для изучения нейроклеточных патологий. Будь-то дрожжи или человек — реакция их клеток на токсичность весьма схожа. В этом нет ничего удивительного: задействованные при нейродегенеративных расстройствах сигнальные пути высоко консервативны у эукариот, будучи почти идентичными для процессов белкового гомеостаза, транспорта протеинов, РНК-метаболизма, митохондриальных функций.

Практически это выглядит следующим образом. Хлебопекарные дрожжи Saccharomyces cerevisiae — одноклеточные эукариоты с непревзойденной генетической манипулируемостью — подвергаются экспрессии токсичными белками, релевантными нейродегенерации у человека. Получающаяся надежная и легко поддающаяся оценке модель алгоритмически изучается в целях выявления молекулярных взаимодействий, которые затем адаптируются к особенностям таковых в клетках человека.

Так, в случае болезни Паркинсона удалось выяснить, что повышенный уровень олеиновой кислоты, мононенасыщенной жирной кислоты (MUFA) клеточных мембран, способствует накоплению альфа-синуклеина. Если подавить активность стеароил-КоА-десатуразы (SCD), катализирующей синтез олеиновой кислоты, можно избавить клетки от справедливых при синуклеинопатиях вроде болезни Паркинсона токсичных эффектов альфа-синуклеина, который, связываясь с MUFA, формирует белковые включения, нарушающие мембранную биологию и внутриклеточную сигнализацию.

Соответствующий экспериментальный низкомолекулярный SCD-ингибитор YTX-7739 проходит клинические испытания фазы I. Да, блокирование SCD может изменить липидный состав клеток во всём организме, но «Юманити» не волнуется. Во-первых, фармотрасль уже изучила различные SCD-ингибиторы в ходе терапии ожирения: они оказались неэффективны, но безопасны. Во-вторых, YTX-7739 таргетирован на SCD5 — вариант SCD, экспрессирующий преимущественно в головном мозге.

В ноябре 2019 года «Мерк и Ко» купила «Калпорта терапьютикс» (Calporta Therapeutics), занимающуюся селективными низкомолекулярными агонистами муколипина-1 (MCOLN1), также известного как катионный канал транзиторного рецепторного потенциала — член 1 подсемейства муколипинов (TRPML1). Считается, что подобная модуляция усиливает аутофагоцитарную и экзоцитозную функции лизосом, избавляющих клетки от накопившихся токсичных белков, липидов и других макромолекул. Владельцы «Калпорта» могут получить максимум 576 млн долларов.

Активация TRPML1 приводит к высвобождению кальция из лизосомы, что вызывает цепную реакцию, в конечном итоге ускоряющую аутофагию. Вначале кальций связывает белок кальциневрин, который в свою очередь связывается и дефосфорилирует транскрипционный фактор TFEB. Ну а он перемещается из цитозоля клетки в ее ядро, где инициирует процесс аутофагии и включения лизосомальных генов.

Стимулирование лизосомальной активности может помочь, как предполагается, при различных заболеваниях, включая лизосомные болезни накопления вроде болезни Ниманна — Пика типа C (NPC), а также нейродегенеративные расстройства в стиле болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза.

Сейчас «Мерк и Ко» не особо погружена в что-то, отличающееся от лечения онкологических заболеваний, краеугольным камнем которого является PD-1 блокатор «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), заработавший для нее в 2019 году 11 млрд долларов. Ну разве что атипичный антипсихотик MK-8189, ингибитор фосфодиэстеразы 10A (PDE10A), проходит проверку в терапии шизофрении.

Ранее «Мерк и Ко» разочаровалась в терапии болезни Альцгеймера, после того как препарат-кандидат верубецестат (verubecestat), низкомолекулярный ингибитор бета-секретазы 1 (BACE1), не справился с легко-умеренной болезнью Альцгеймера и не помог при продромальном заболевании.

НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR