«Троделви»: новое лекарство против трижды негативного рака молочной железы

Главное

«Имьюномедикс» (Immunomedics) предложила «Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии метастатического трижды негативного рака молочной железы у взрослых пациентов, прошедших минимум две линии терапии по метастатическому показанию. Новинка одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в ускоренном порядке, то есть «Троделви» еще предстоит подтвердить собственную эффективность.

Трижды негативный рак молочной железы (TNBC), на долю которого приходится приблизительно 15% всех случаев инвазивного рака груди, характеризуется отсутствием сверхэкспрессии и/или амплификации опухолевых рецепторов: эстрогенового рецептора (ER), прогестеронового рецептора (PR) и рецептора 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2). Другими словами, существующие таргетные лекарственные средства не могут нацелиться на опухолевые маркеры, ведь таковых попросту нет. Пациентам приходится надеяться исключительно на последовательное мононазначение цитотоксических химиопрепаратов, притом что агрессивно развивающееся заболевание идет с плохим прогнозом.

Большинство пациентов сталкивается с прогрессированием болезни — уже после первой линии химиотерапии. Среди тех больных, кто уже проходил курсы лечения трижды негативного рака молочной железы, назначение стандартных химиопрепаратов отражается низкой частотой ответа на терапию (10–15%) и скромной выживаемостью без прогрессирования (2–3 месяца). Общая выживаемость с этой формой рака груди практически не изменилась за минувшие 20 лет.

В марте 2019 года «Рош» (Roche) заручилась разрешением FDA на применение комбинации из PD-L1-блокатора «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб) и химиотерапевтического «Абраксана» (Abraxane, наб-паклитаксел) для первоочередного лечения взрослых пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы, опухоли которого экспрессируют лиганд белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1).

 

«Троделви»: механизм действия сацитузумаба говетикана

Сацитузумаб говитекан (sacituzumab govitecan, IMMU-132) — конъюгат моноклонального антитела, сконструированный из трех компонентов:

• гуманизированного моноклонального антитела hRS7 против опухолеассоциированного трансдуктора кальциевого сигнала 2 (TACSTD2, Trop-2), также известного как эпителиальный гликопротеин-1 (EGP-1), — трансмембранного белка, который сверхэкспрессирует при различных типах эпителиальной карциномы (в более чем 90% случаев TNBC), вовлечен в регуляцию межклеточной адгезии и ассоциирован с усиленным ростом опухолевых клеток, агрессивностью и метастазированием раковых заболеваний;

• 7-этил-10-гидроксикамптотецина (SN-38) — активного метаболита химиотерапевтического агента иринотекана, который в тысячу раз сильнее последнего;

• гидролизуемого линкера CL2A, связывающего hRS7 и SN-38 между собой.

Антительный мотив сацитузумаба говитекана селективно связывается с Trop-2. После интернализации и протеолитического расщепления линкера лекарственная нагрузка в лице SN-38 избирательно стабилизирует ковалентные комплексы «топоизомераза I — ДНК», что приводит к одноцепочечным разрывам последней с сопутствующими ингибированием репликации ДНК и запуском апоптоза опухолевых клеток.

Благодаря фирменному линкеру CL2A удалось избавиться не только от плохой растворимости SN-38, но и от его системной токсичности — путем целенаправленной доставки SN-38 к клеткам-мишеням. Конечная структура конъюгата характеризуется высоким отношением лекарственного средства к антителу: семь молекул первого приходятся на одну молекулу второго.

 

«Троделви»: терапевтическая эффективность сацитузумаба говетикана

Клиническое исследование IMMU-132-01 (NCT01631552) фазы I/II (нерандомизированное, открытое, пакетное, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов с гистологически или цитологически подтвержденным эпителиальным раком (всего 17 онкозаболеваний) на распространенной стадии.

В случае трижды негативного рака молочной железы больные (n=108) должны были пройти хотя бы 2 линии терапии (включая таксанами) по метастатическому показанию. При этом химиопрепараты, биологические, таргетные или иммуноонкологические средства рассматривались в качестве предшествовавшего курса лечения, тогда как гормональные или препараты против HER2 — нет.

Среди исключающих факторов: объемное поражение (размер какой-либо одной опухолевой массы свыше 7 см), болезнь Жильбера.

Медиана возраста испытуемых — 55 лет (31–80), младше 65 лет — 87% человек, 99% женщин. У 67% участников обнаруживались метастазы во внутренних органах, у 47% — метастазы в печени, у 56% — метастазы в легких и/или плевре, у 2% — метастазы в головном мозге. На момент постановки диагноза заболевание находилось на IV стадии у 11% пациентов.

Медианное число предшествовавших линий системной терапии — 3 (2–10). Предыдущее лечение по метастатическому показанию осуществлялось при помощи карбоплатина или цисплатина (69% пациентов), гемцитабина (55%), паклитаксела или доцетаксела (53%), капецитабина (51%), эрибулина (45%), доксорубицина (24%), винорелбина (16%), циклофосфамида (19%), иксабепилона (8%).

Почти все испытуемые ранее получали таксаны (98% пациентов) или антрациклины (86%) — по (нео)адъювантному или метастатическому показанию.

«Троделви», назначаемый внутривенными инфузиями до момента прогрессирования заболевания или непереносимости лечения, вывел частоту общего ответа (ORR) к 33% (95% ДИ: 24,6–43,1), в том числе полный ответ (CR) у 2,8% пациентов (n=3/108) и частичный ответ (PR) у 30,6%. Частота клинической пользы (CBR), под которой понимали CR, PR или стабилизацию заболевания (SD) на протяжении минимум 6 месяцев, получилась равной 45,4% (n=49/108).

Вероятность ремиссии заболевания оказалась справедливой без привязки к возрасту пациента, манифестации метастатической патологии, числа предшествовавших курсов лечения, наличия или отсутствия метастазирования во внутренних органах.

Медиана длительности ответа (DoR) составила 7,7 месяца (95% ДИ: 4,9–10,8). При этом 55,6% респондентов отвечали не менее чем 6 месяцев, а у 16,7% ответ продолжался 12 месяцев и более.

Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) определилась на уровне 5,5 месяца (95% ДИ: 4,1–6,3). Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 13,0 месяца (95% ДИ: 11,2–13,7).

Длительность терапии при помощи сацитузумаба говитекана составила 5,1 месяца. Для сравнения: предшествовавший противоопухолевый курс лечения продолжался 2,5 месяца. Таким образом, получены дополнительные свидетельства клинической активности «Троделви» при метастатическом трижды негативном раке молочной железы.

В ходе подтверждающей клинической проверки ASCENT (NCT02574455) фазы III, сравнившей «Троделви» со стандартной химиотерапией на выбор (эрибулином, капецитабином, гемцитабином или винорелбином) в рамках терапии третьей линии метастатического трижды негативного рака груди показано, что медиана PFS в группе сацитузумаба говитекана вышла к 5,6 месяца (95% ДИ: 4,3–6,3) — против 1,7 месяца (95% ДИ: 1,5–2,6) в контрольной группе. Назначение «Троделви» обеспечило снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 59% (отношение рисков [HR] 0,41 [95% ДИ: 0,32–0,52]; p<0,0001).

 

«Троделви»: безопасность сацитузумаба говетикана

Инструкция по медицинскому применению «Троделви» снабжена «чернорамочным» предупреждением о следующих рисках:

• Тяжелая нейтропения. Рекомендовано прекратить назначение препарата в случае падения абсолютного числа нейтрофилов ниже 1500/мм3 или развития нейтропенической лихорадки. Для вторичной профилактики следует принимать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). При фебрильной нейтропении необходимо без промедлений приступить к противоинфекционной терапии.

• Тяжелая диарея. По мере необходимости пациенты должны получать жидкость и электролиты. При ранней диареи любой тяжести рекомендовано назначать атропин (если он не противопоказан). В начале диареи на поздней стадии следует провести обследование на наличие инфекционных причин — в случае отрицательного результата незамедлительно назначить лоперамид. При тяжелой диареи терапию при помощи «Троделви» необходимо отложить до ее исчезновения, а затем снизить дозы препарата.

С серьезными побочными реакциями в ходе назначения сацитузумаба говетикана столкнулись 31% пациентов. Среди таковых тяжелых отрицательных явлений: фебрильная нейтропения (6% больных), рвота (5%), диарея (4%), тошнота (3%), диспноэ (3%), анемия (2%), плевральный выпот (2%), нейтропения (2%), пневмония (2%), обезвоживание (2%).

 

«Троделви»: будущее сацитузумаба говетикана

«Троделви» прошел непростой путь до момента рыночного запуска. Так, в январе 2019 года «Имьюномедикс» получила отказ FDA: регулятор сослался на проблемы с химическими свойствами, процессом производства и контролем качества. В декабре того же года регистрационное досье было отправлено повторно.

В мае 2017 года «Имьюномедикс» оскандалилась, когда после подписанного в феврале соглашения с «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics) о лицензировании ей сацитузумаба говитекана за почти 2 млрд долларов плюс двузначное роялти от продаж, пошла на попятную. Один из ключевых инвесторов «Имьюномедикс» встал в позу, фактически заблокировав сделку: мол, избавление от лекарственного соединения лишит компанию ценного актива, необходимого для развития бизнеса. В итоге из фирмы были изгнаны исполнительный директор и основатель.

Вообще же «Троделви» — первый актив, который «Имьюномедикс» удалось поставить на коммерческие рельсы за почти четыре десятка лет работы компании.

Согласно отраслевым прогнозам, «Троделви» быстро станет бестселлером: к 2024 году он способен добраться до почти 1,5 млрд долларов ежегодных продаж.

«Имьюномедикс» продолжает масштабную клиническую проверку сацитузумаба говетикана в лечении местнораспространенного (неоперабельного на стадии III) или метастатического (на стадии IV) трижды негативного рака груди, реализуя несколько клинических испытаний:

• ASCENT (NCT02574455) фазы III: подтверждающая клиническая проверка, сравнивающая «Троделви» со стандартной химиотерапией на выбор (эрибулином, капецитабином, гемцитабином или винорелбином) — в ходе терапии третьей линии;

• SEASTAR (NCT03992131) фазы Ib/II: «Троделви» вкупе с «Рубракой» (Rubraca, рукапариб), ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP), — в рамках терапии второй линии;

• MORPHEUS-TNBC (NCT03424005) фазы Ib/II: «Троделви» в комбинации с «Тецентриком» — для первоочередной терапии;

• NCT04468061 фазы II: «Троделви» в сочетании с PD-1-блокатором «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) среди PD-1-отрицательных пациентов — для первоочередной терапии;

• NeoSTAR (NCT04230109) фазы II: мононазначение «Троделви» при инвазивном прежде нелеченном заболевании.

Сацитузумаб говетикан также проходит клиническое изучение при HER2-отрицательном раке молочной железы:

• SASCIA (2019-004100-35) фазы III: при операбельной стадии I–III среди пациентов в группе высокого риска рецидива, прошедших стандартную неоадъювантную терапию;

• TROPiCS-02 (NCT03901339) фазы III: при неоперабельном HR-положительном заболевании после провала 2–4 курсов лечения — «Троделви» сравнивается со стандартной химиотерапией на выбор (эрибулином, капецитабином, гемцитабином или винорелбином);

• NCT04448886 фазы II: при неоперабельном HR-положительном заболевании и с PD-L1-положительными опухолями — «Троделви» вместе с «Китрудой» после прохождения одной линии терапии.

Помимо рака груди сацитузумаб говитекан проверяется против различных солидных опухолей с усиленной экспрессией Trop-2: метастатической уротелиальной карциномы, метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, распространенных мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, аденокарциномы желудка, рака яичников, колоректального рака, мультиформной глиобластомы и т. п.