«Китруда» разрешен для первоочередного лечения трижды негативного рака молочной железы

 

Пембролизумаб против трижды негативного рака груди: эффективность лечения

Клиническое исследование KEYNOTE-355 (NCT02819518) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=847) с трижды негативным раком молочной железы, — либо местнорецидивирующим неоперабельным, либо метастатическим. Ранее участники не должны были проходить химиотерапию по метастатическому показанию.

Исходные характеристики больных: медианный возраст 53 года (22 85), женщин 100%, постменопаузальный статус у 68%. Опухолевая экспрессия PD-L1 (CPS ≥ 1) была обнаружена у 75%, притом что повышенная (CPS ≥ 10) у 38%.

Испытуемым назначали либо пембролизумаб на фоне стандартной химиотерапии (на выбор: или паклитаксел, или наб-паклитаксел, или гемцитабин с карбоплатином), либо только последнюю.

По прошествии медианных 26,1 месяца наблюдений за пациентами с CPS ≥ 10 выяснилось, что добавление «Китруды» к химиопрепаратам снизило риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 35% (отношение рисков [HR] 0,65 [95% ДИ: 0,49–0,86]; p=0,0012). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) в группе пембролизумаба составила 9,7 месяца (95% ДИ: 7,6–11,3) — против 5,6 месяца в группе химиотерапии (95% ДИ: 5,3–7,5).

На фармакотерапию ответила большая пропорция испытуемых в группе иммуноонкологического лечения: частота общего ответа (ORR) вышла к 53%, включая полный ответ (CR) у 17% и частичный ответ (PR) у 36%. В группе стандартной химиотерапии: ORR 40%, CR 13%, PR 27%.

«Китруда» более чем в 2,5 раза продлил ответ на лечение: медиана длительности ответа (DoR) определилась на уровне 19,3 месяца (95% ДИ: 9,9–29,8) — против 7,3 месяца (95% ДИ: 5,3–15,8).

Данные, собранные позже, подтвердили прямую зависимость улучшенных клинических исходов от уровня опухолевой экспрессии PD-L1. Как было сказано выше, при усиленной экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 10) риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на приличную треть (35%). В подгруппе участников с наличием экспрессии PD-L1 как таковой (CPS ≥ 1) — на 26% (HR 0,74; p=0,0014). Среди всей популяции приглашенных в исследование пациентов — на 18% (HR 0,82).

Среди всей популяции пациентов статус заболевания без прогрессирования на протяжении одного года оказался справедливым для 29,8% испытуемых в группе пембролизумаба — против 20,9% в контрольной группе. В подгруппе участников с наличием опухолевой экспрессией PD-L1 как таковой (CPS ≥ 1) данный показатель составил 31,7% против 19,4%. Среди тех, у кого уровень PD-L1 был повышен (CPS ≥ 10), — 39,1% против 23,0%.

 

Лечение трижды негативного рака молочной железы: «Китруда» против «Тецентрика»

Появление ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) кардинальным образом поменяло парадигму лечения многих типов опухолей, особенно метастатических. Увы, большинство пациентов не отвечают на назначение блокаторов PD-1 или PD-(L)1. И потому необходимо определиться с теми предиктивными биомаркерами, которые надежно и достоверно предскажут, отреагирует ли данный больной на терапию ИИКТ. Поиск таких биомаркеров — задача непростая ввиду динамического взаимодействия реализованных антителами ИИКТ с иммунным микроокружением опухоли и гетерогенностью иммунной среды при различных типах злокачественных новообразования.

Сейчас самым развитым и изученным является биомаркер PD-L1 — белок, экспрессирующий либо на опухолевых, либо на иммунных клетках. В ряде клинических испытаний было установлено, что чем выше уровень экспрессии PD-L1, тем, как правило, сильнее и глубже получаются клинические ответы на терапию блокаторами PD-(L)1.

Белок PD-1 (CD279), преимущественно экспрессирующий на поверхности активированных T- и B-лимфоцитов, играет важнейшую роль в поддержании иммунологической толерантности. Делает он это путем связывания со своими лигандами, PD-L1 (B7-H1, CD274) и PD-L2 (B7-DC, CD273), с дальнейшим ингибированием периферических T-клеток. PD-L1 экспрессирует на различных типах нормальных и иммунных клеток, встречаясь гораздо чаще, чем PD-L2. Опухолевые клетки приняли на вооружение механизм PD-1/PD-L1, способствующий подавлению иммунного надзора и облегчению роста опухоли: за счет сдерживания T-клеточной миграции, пролиферации и секреции цитотоксических медиаторов, а также других противоопухолевых процессов.

Блокаторы PD-(L)1 препятствуют связыванию PD-1 со своими лигандами, тем самым снимая «тормоза» с иммунной системы, обращая вспять подавленную активность T-клеток и индуцируя противоопухолевые ответы.

Коммерциализированные блокаторы PD-(L)1 обращаются к нескольким иммуногистохимическим методам определения уровня опухолевой экспрессии PD-L1. Они отталкиваются от оценки пропорции определенных клеток в злокачественных биоптатах, которые в ходе аналитического тестирования окрасились, тем самым подтвердив наличие PD-L1. Методы различаются, эксплуатируя различные антитела, предельные точки, оценочные алгоритмы, окраску цитоплазмы или мембран. Отсутствие консенсуса вкупе со специфичностью и чувствительностью методов не только вносит изрядную путаницу, но и может приводить к ложноположительным и ложноотрицательным результатам, когда, к примеру, один метод покажет пригодность пациента к назначению PD-(L)-блокатора, а другой — откажет в этом.

• IC (immune cells) — положительные по PD-L1 инфильтрирующие опухоль иммунные клетки (лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки и гранулоциты, присутствующие в интратуморальной и прилежащей перитуморальной строме): их пропорция в опухолевой области (IC_A) или соотношение между их числом и количеством всех инфильтрирующих опухоль иммунных клеток в опухолевой области, умноженное на 100 (IC_IC%);

• TPS (tumor proportion score) — соотношение между числом PD-L1-положительных только опухолевых клеток к числу всех опухолевых клеток, затем умноженное на 100;

• CPS (combined positive score) — соотношение между числом всех PD-L1-положительных клеток (как опухолевых, так и инфильтрирующих иммунных клеток — лимфоцитов и макрофагов) к числу всех опухолевых клеток, затем умноженное на 100.

«Китруда» встал в прямое противостояние с «Тецентриком» в задаче терапии трижды негативного рака груди. Однако регулятор резко ограничил спектр пациентов, подходящих для назначения пембролизумаба, — сообразно уровню опухолевой экспрессии PD-L1. Впрочем, это же было сделано и для атезолизумаба.

Суть в том, что PD-L1-положительные опухоли отмечаются только в приблизительно 40% случаев метастатического трижды негативного рака молочной железы — стало быть, более выраженная экспрессия PD-L1 (для пембролизумаба необходимо CPS ≥ 10, атезолизумаба — IC_A ≥ 1%) встречается еще реже.

С учетом вышеописанного различия в определении PD-L1-экспрессии в опухолевых образцах методами CPS и IC получается, что «Китруда» и «Тецентрик» ориентированы на одну и ту же популяцию больных. Да и клинические исходы, которые они выдают, в целом совпадают.

 

«Китруда» и лечение трижды негативного рака молочной железы: что дальше

До конца марта 2021 года регулятор примет решение, одобрять ли «Китруду» для лечения пациентов с высокорисковым трижды негативным раком молочной железы на ранней стадии.

Предпринимаются попытки сдерживания прогрессирования заболевания с целью возможного полного от него избавления. Во всяком случае пембролизумаб успешно прошел клиническое испытание KEYNOTE-522 (NCT03036488) фазы III.

«Китруда» продемонстрировал оправданность своего добавления к стандартным химиопрепаратам в ходе неоадъювантного периода лечения (предшествует хирургическому удалению опухоли) с последующим моноприменением на адъювантном этапе (после хирургического вмешательства).

Что примечательно, благотворный терапевтический эффект пембролизумаба в виде роста частоты патологических полных ответов (pCR) [отсутствие инвазивного остаточного рака в молочной железе и лимфоузлах или наличие неинвазивного (ypT0/Tis ypN0)], повышающего шансы на полное выздоровление, отмечен вне привязки к уровню опухолевой экспрессии PD-L1. Речь в данном случае идет о прежде нелеченном местнораспространенном неметастатическом (M0) трижды негативном раке молочной железы с такими подходящими под хирургию критериями стадирования, как T1cN1-N2, T2N0-N2, T3N0-N2, T4a-dN0-N2.